1例妊娠合并急性胰腺炎的藥物治療*

錢曉丹，李莉霞**南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院 藥學(xué)部，江蘇常州 364；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 藥學(xué)部，上海 0009

妊娠合并急性胰腺炎 （acute pancreatitis in pregnancy，APIP）臨床上發(fā)生率較低，約為 1/1 000～1/10 000[1]，一旦發(fā)病，卻具有起病急、進(jìn)展快、并發(fā)癥多、診療困難、病死率高等特點(diǎn)，對孕婦和胎兒構(gòu)成極大危險(xiǎn)。急性胰腺炎最常見的病因包括：膽道結(jié)石梗阻、先天性或獲得性高甘油三酯血癥；其他病因如甲狀旁腺功能亢進(jìn)、胰腺解剖生理異常、藥物、胰腺腫瘤等[2]。目前高脂血癥性胰腺炎在所有妊娠胰腺炎病因?qū)W中所占的比例已高達(dá)50%，而過去文獻(xiàn)報(bào)道的比例僅為4%～6%[3]。筆者參與了1例妊娠合并高脂血癥性急性胰腺炎患者的藥物治療，現(xiàn)將該例治療過程中的藥學(xué)實(shí)踐作一分析，探討臨床藥師在該類疾病中實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)的作用和意義。

1 病歷概況

患者，女，26歲，2018年4月25日無明顯誘因下出現(xiàn)中上腹疼痛，逐漸加重，呈持續(xù)性。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院產(chǎn)科B超提示胎一BPD-FL75-53 mm （符合孕周），胎二BPD-FL67-48mm（相當(dāng)于孕27周大?。?。查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）9.11×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NE%）83%，尿淀粉酶（尿 AMS）4 450 U·L-1，血淀粉酶（血 AMS）207 U·L-1。經(jīng)對癥處理后，轉(zhuǎn)至上海新華醫(yī)院進(jìn)一步就診。入院診斷：孕30+2周，G4P2；腹痛待查（胰腺炎？）；妊娠期糖尿病。

2 診療經(jīng)過

予以禁食禁水、抑酸、補(bǔ)液支持，頭孢曲松抗感染、地塞米松促胎肺成熟對癥治療。因血淀粉酶進(jìn)行性升高，考慮胰腺炎加重，有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，故4月26日行剖宮產(chǎn)術(shù)。術(shù)后產(chǎn)婦入SICU監(jiān)護(hù)。輔助檢查：WBC 11.31×109/L，NE%92.9%， 空腹血糖（FBG）13.4 mmol·L-1，肌酐（SCr）25 μmol·L-1，堿性磷酸酶（ALP）212U·L-1，血 AMS 2442U·L-1，尿 AMS 1189U·L-1，甘油三酯（TRIG）45.76 mmol·L-1。B 超：胰腺形態(tài)飽滿，回聲欠均勻，胰腺炎可能，膽囊內(nèi)未見結(jié)石。查體：神清，氣管插管中，體溫（T）37.5℃，心率（HR）131 次/min，血壓（BP）161/97 mmHg，呼吸（R）18 次/min，脈搏氧飽和度（SpO2）100%。轉(zhuǎn)入診斷：胰腺炎，妊娠期糖尿病。

加強(qiáng)患者生命體征監(jiān)測，維持有效循環(huán)血容量和水、電解質(zhì)、酸堿平衡。予右美托咪定+咪達(dá)唑侖+丙泊酚+瑞芬太尼4聯(lián)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜?；颊吒咧Y性急性胰腺炎，予禁食，胃腸減壓，泮托拉唑抑酸、生長抑素+甲磺酸加貝酯抑酶，頭孢曲松+甲硝唑預(yù)防感染。因高脂血癥、產(chǎn)后臥床，予那屈肝素鈣抗凝，前列地爾改善微循環(huán)，非諾貝特降脂。經(jīng)治療血AMS、TRIG及感染指標(biāo)等逐漸下降。經(jīng)糖水、復(fù)方氨基酸補(bǔ)充能量5天后，第6天予胃腸外營養(yǎng)（TPN），耐受良好，第8天予以米湯，無不適，血淀粉酶恢復(fù)正常，生命體征平穩(wěn)，第9天轉(zhuǎn)至產(chǎn)科繼續(xù)觀察治療。

3 用藥分析

3.1 辨證應(yīng)用抗感染藥物

2014年 《中國急性胰腺炎診治指南》（下簡稱“指南”）推薦：急性胰腺炎病人不推薦靜脈使用抗生素預(yù)防感染。易感人群（如膽道梗阻、高齡、免疫功能低下等）可能發(fā)生腸源性細(xì)菌易位，選擇喹諾酮類、頭孢菌素、碳青霉烯類及甲硝唑等預(yù)防感染。

患者因改良Marshall評分1分，不存在器官衰竭，因此診斷為輕癥急性胰腺炎[2]。鑒于“指南”推薦，輕癥胰腺炎患者不需使用抗生素預(yù)防感染；但考慮患者為剖宮產(chǎn)術(shù)后 （Ⅱ類切口），屬于易感人群；入 SICU時(shí)， 體溫 39.2℃，WBC 11.31×109/L，NE%92.9%，故醫(yī)生給予患者頭孢曲松2 g q12h ivgtt和甲硝唑0.5g qd ivgtt抗感染治療。

3.1.1 藥物選擇 王剛等[4]指出，胰腺炎時(shí)選擇抗生素應(yīng)達(dá)4點(diǎn)要求：（1）抗菌譜能覆蓋革蘭染色陰性菌和厭氧菌；（2）能有效穿透血胰屏障；（3）脂溶性高，分子量小，血漿蛋白結(jié)合率低；（4）在胰液和胰腺組織中的濃度超過最小抑菌濃度MIC90。滿足要求的藥物有：碳青霉烯類，頭孢類（頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟），喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）和甲硝唑。因此藥師建議，抗感染藥物改為頭孢他啶聯(lián)合甲硝唑。醫(yī)生認(rèn)可。

3.1.2 用法用量分析 患者肝腎功能好，甲硝唑0.5g qd劑量不足，而頭孢曲松2 g q12h劑量過大（非顱內(nèi)感染），在藥師的建議下，劑量改為：頭孢他啶1g q12h ivgtt聯(lián)合甲硝唑0.5g q12h ivgtt。

2015年《日本急性胰腺炎治療指南》指出，對于預(yù)防用藥，不建議連續(xù)使用2周以上?；颊呷隨ICU后第 2 天，WBC 7.00×109/L，NE%88%， 降鈣素原（PCT）0.08 ng·mL-1正常，血象、體溫平穩(wěn)，故抗菌藥共用9天治療有效，療程合理。

3.2 抗凝降糖降脂用藥分析

“指南”指出：高脂血癥性急性胰腺炎，需短時(shí)間內(nèi)降低甘油三酯水平，盡量降至5.65 mmol·L-1以下。采用小劑量低分子肝素和胰島素，或作血脂吸附和血漿置換快速降脂?；颊呷朐汉?，給予“非諾貝特、低分子肝素鈣、前列地爾”抗凝降脂。考慮該患者產(chǎn)后高凝、同時(shí) TRIG 45.76 mmol·L-1，牛奶樣血清，因此治療上還是采取了低分子肝素鈣4 100 IU q12h皮下注射的方案，藥師認(rèn)為是合理的。

在“指南”中，也提及胰島素的使用。胰島素可通過增強(qiáng)脂蛋白脂肪酶活性而降低血清TRIG，使乳糜微粒和極低密度脂蛋白（VLDL）加速代謝為甘油和游離脂肪酸（FFA）。同時(shí)，因胰腺炎的應(yīng)激反應(yīng)使胰島細(xì)胞受損，患者血糖常處于較高水平，需使用胰島素使血糖降至11.1mmol·L-1以下[5]?；颊邽槿焉锲谔悄虿。瑑纱慰崭寡菣z查分別為13.4 mmol·L-1、16.2 mol·L-1。2015 版 NICE 指南《妊娠糖尿病及其并發(fā)癥的管理》明確指出：產(chǎn)后需停止降糖治療，否則容易出現(xiàn)低血糖[6]。臨床討論后方案：人胰島素8U qd皮下注射，同時(shí)在每日補(bǔ)液5%葡萄糖500mL中適當(dāng)增加胰島素的比例，從1∶4提高至1∶2，即5%葡萄糖500 mL加入胰島素12 U。用藥后患者血糖呈逐漸下降趨勢，治療合理。

該患者使用非諾貝特緩釋膠囊（利必非）250 mg qd鼻飼給藥。藥師查閱資料后發(fā)現(xiàn)，口服制劑溶解度、滲透性和溶出速度是體內(nèi)吸收的限速步驟。非諾貝特在水中幾乎不溶，但有較高的脂溶性。普通非諾貝特片溶解度和溶出速度低，吸收不完全，生物利用度低，常用量為100 mg tid。微粉化膠囊（力平之）通過減小藥物粒徑，可增大藥物比表面積，降低擴(kuò)散層厚度，有利于提高溶出速度，從而提高生物利用度，用量減少為200 mg qd。薄膜包衣片（非諾貝特片Ⅲ）是進(jìn)一步改良的釋放薄膜包衣片，具有更高的生物利用度，用量只需160 mg qd。據(jù)此，藥師認(rèn)為，如果將非諾貝特緩釋膠囊（利必非）磨碎給藥，破壞劑型，生物利用度會(huì)降低，建議臨床改為口服。醫(yī)生采納。

3.3 其他用藥分析

患者初期給予右美托咪定+咪達(dá)唑侖+丙泊酚+瑞芬太尼4聯(lián)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜。值得注意的是，丙泊酚為脂肪乳劑，“指南”指出：高脂血癥性胰腺炎病人要限用脂肪乳劑，避免應(yīng)用可能升高血脂的藥物。患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、沒有呼吸抑制、肝腎功能好，藥師考慮丙泊酚對患者血脂影響較大，建議停用，醫(yī)生采納。停用后，藥師對患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛進(jìn)行監(jiān)護(hù)，其Richmond躁動(dòng)鎮(zhèn)靜評分-2分，行為疼痛量表BPS評分4分，均符合鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜要求，因患者情況恢復(fù)尚可，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物稍后逐漸撤除。

前列地爾被認(rèn)為在急性胰腺炎的治療中具有重要的價(jià)值，它可以外源性補(bǔ)充前列腺素E（PGE），糾正血栓烷A2/前列腺環(huán)素2（TXA2/PGI2）比例的失調(diào)，改善胰腺微循環(huán)；還具有舒張血管平滑肌，降低D-二聚體水平，穩(wěn)定線粒體膜，抑制胰酶活性等作用[7]。與丙泊酚相同，前列地爾注射液（凱時(shí)）為脂質(zhì)體制劑，使用過程中仍需平衡治療的利與弊。住院期間，患者的甘油三酯平穩(wěn)下降，當(dāng)?shù)?天至6.94mmol·L-1時(shí)，前列地爾的使用并未造成明顯影響。

3.4 哺乳期用藥與用藥教育

患者處于哺乳期，在用藥過程中需關(guān)注藥物對哺乳的影響。藥師查閱了患者住院過程中使用藥物的哺乳期分級與風(fēng)險(xiǎn)（見表1）。因甲硝唑、那曲肝素鈣、非諾貝特明確哺乳期禁用，因此藥師建議停止哺乳。告知患者如果出院后仍需服用非諾貝特，注意服用事項(xiàng)：早飯后立即服用，增加吸收，勿嚼碎或掰開，服用后可能出現(xiàn)肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，建議定期來醫(yī)院檢查肝功能、血脂等指標(biāo)。停用非諾貝特后，可考慮在5個(gè)半衰期（5×20 h=100 h，約5天）后恢復(fù)哺乳，此時(shí)藥物已基本清除。

表1 藥物的哺乳期分級與風(fēng)險(xiǎn)

4 討 論

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，孕期甘油三酯可升高2～3倍，膽固醇可升高30%，并于妊娠晚期達(dá)到高峰[8]。如果孕期沒有動(dòng)態(tài)檢測血脂，又有高脂飲食習(xí)慣，隨時(shí)可能會(huì)誘發(fā)高脂血癥性急性胰腺炎。該類型的胰腺炎比膽道系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的胰腺炎結(jié)局更差，因此，需盡早合理干預(yù)，最大限度降低對孕婦和胎兒造成的影響。藥師在這例患者的藥物治療中，圍繞藥物選擇、用法用量、使用療程、注意事項(xiàng)、哺乳期用藥等多個(gè)方面展開藥學(xué)監(jiān)護(hù)，及時(shí)給予臨床可行性建議，促進(jìn)用藥安全、有效、合理，體現(xiàn)藥師的價(jià)值。