基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)中醫(yī)藥治療特發(fā)性癲癇的用藥規(guī)律及理論分析?

王 坤，，馬 林，李衛(wèi)東，賴新生，唐純志△

(1.廣東藥科大學(xué) 健康學(xué)院,廣州 510310； 2. 中山市陳星海醫(yī)院,廣東 中山 528415； 3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué) 針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院, 廣州 510405； 4. 廣東省光與健康工程技術(shù)研究中心,廣州 510310)

腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電所導(dǎo)致的發(fā)作性、短暫性、通常也是刻板性的臨床現(xiàn)象稱(chēng)為癲癇發(fā)作，反復(fù)癲癇發(fā)作的慢性腦部疾病稱(chēng)為癲癇，而病因尚未明確的，稱(chēng)為特發(fā)性癲癇。癲癇發(fā)作給患者造成巨大的心理障礙和生理痛苦，嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)、工作和生活。目前西醫(yī)主要以抗癲癇藥物(antiepileptic drugs-AEDs)治療為主，雖然大部分的癲癇發(fā)作可以得到有效控制，但AEDs仍然存在很大弊端。目前尚無(wú)證據(jù)表明，AEDs對(duì)癲癇發(fā)作的潛在病因有治療作用，只是單純的控制癲癇發(fā)作，因此服藥周期長(zhǎng)、停藥后易復(fù)發(fā)，且大約20%的患者盡管聯(lián)合用藥也難以控制癲癇發(fā)作，成為藥物難治性癲癇，另外AEDs副作用很大，特別是對(duì)于聯(lián)合用藥的患者[1]。近年來(lái)，大量文獻(xiàn)報(bào)道中藥治療癲癇療效確切[2]，已被業(yè)界所共識(shí)。為了進(jìn)一步把握中藥治療特發(fā)性癲癇的用藥規(guī)律及核心藥組，筆者采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)中藥治療特發(fā)性癲癇的文獻(xiàn)進(jìn)行整理，以期為臨床治療提供借鑒和參考。

1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WF)從建庫(kù)至2017年8月的相關(guān)文獻(xiàn)，采用主題詞檢索與自由詞檢索相結(jié)合的方式，檢索詞為(中藥or中醫(yī)藥)and癲癇，模糊匹配。

2 資料與方法

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

所有在上述數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于中藥治療特發(fā)性癲癇的臨床研究、專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)和個(gè)案報(bào)告的文獻(xiàn)，中藥包括中藥湯劑與中成藥，且僅限于內(nèi)服；必須證實(shí)中藥治療有效且有明確中藥處方的文獻(xiàn)。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)任何一項(xiàng)的文獻(xiàn)；特殊類(lèi)型癲癇的文獻(xiàn)，如腹痛癲癇、頭痛癲癇等；繼發(fā)于腦外傷、腦腫瘤、腦血管意外等繼發(fā)性癲癇的文獻(xiàn)；針?biāo)幗Y(jié)合或中西醫(yī)結(jié)合治療癲癇的文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類(lèi)、綜述類(lèi)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；相同中藥處方的文獻(xiàn)只取1篇。

2.3 數(shù)據(jù)提取與處理

按照以上標(biāo)準(zhǔn)共納入文獻(xiàn)303篇，其中專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道24篇，不設(shè)對(duì)照組的臨床觀察文獻(xiàn)183篇，設(shè)對(duì)照組的臨床觀察文獻(xiàn)96篇。72篇文獻(xiàn)采用辨證分型，一篇多方，共提取177條處方，另外231篇文獻(xiàn)提取處方231條，共得處方408條。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)一藥物名，不區(qū)分產(chǎn)地、炮制及別名。如川貝、浙貝統(tǒng)稱(chēng)為貝母等。藥物的歸經(jīng)、功能分類(lèi)等均參照中國(guó)中醫(yī)藥出版社出版的國(guó)家十二五規(guī)劃教材《中藥學(xué)》(高學(xué)敏主編)，分別采用Access2010軟件、clementine 18.0軟件、Stata軟件對(duì)藥物進(jìn)行描述性分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類(lèi)分析。

3 結(jié)果

3.1 描述性分析結(jié)果

3.1.1 藥物頻次分析 表1顯示，408條處方共用中藥244味，總頻次5011次、頻數(shù)21次以上的中藥共60位，其累計(jì)頻次為4232，占總頻次的84.45%，頻數(shù)為1次的中藥共計(jì)68味，占所有藥物的27.87%，可見(jiàn)藥物應(yīng)用相對(duì)集中。植物類(lèi)藥用187味，總頻數(shù)3640次，分別占比76.64%、72.64%；動(dòng)物類(lèi)藥用24味；總頻數(shù)746次，分別占比9.84%、14.89%，礦石類(lèi)用藥26味，總頻數(shù)572次，分別占比10.66%、11.41%。

表1 頻次前20中藥表

3.1.2 藥物功能歸類(lèi)分析 表2顯示，244味中藥按功用可分為17類(lèi)，其中補(bǔ)益類(lèi)藥物以益氣和滋補(bǔ)肝腎為主，清熱類(lèi)藥物以清心肝之熱為主。

表2 藥物歸類(lèi)分析表

3.1.3 藥物歸經(jīng)分析 表3顯示，244味中藥可歸11條經(jīng)脈(同一藥物可歸不同經(jīng)脈，故藥物歸經(jīng)可重復(fù)計(jì)算，如石菖蒲既歸肝經(jīng)又歸胃經(jīng))。因理氣健脾祛濕化痰的藥物多同時(shí)歸屬肺脾胃經(jīng)，故此三經(jīng)藥物多有重復(fù)。

表3 藥物歸經(jīng)分析表

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

表4顯示，采用clementine 18.0軟件對(duì)中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，選取置信度≥85%、支持度≥15%的關(guān)聯(lián)群列表。置信度表示前項(xiàng)出現(xiàn)條件下后項(xiàng)出現(xiàn)的概率，支持度表示前后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的概率，即前后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的處方占所有處方的比例。

表4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表

3.3 聚類(lèi)分析結(jié)果

圖1表5顯示，采用Stata軟件對(duì)頻次前60位的中藥(前60味中藥累計(jì)頻次占總頻次的84.45%)進(jìn)行聚類(lèi)分析得樹(shù)狀圖。分析樹(shù)狀圖可知，藥物被分為兩大類(lèi)，第一大類(lèi)為僵蠶-全蝎-天麻-天南星-石菖蒲(19號(hào))，第二大類(lèi)又被分為18小類(lèi)(1-18號(hào))，共得19個(gè)聚類(lèi)群。

4 討論

癲癇是臨床常見(jiàn)病，歸屬中醫(yī)“癇病”范疇，中醫(yī)認(rèn)為該病病位在腦，與心肝脾腎關(guān)系密切，其病機(jī)為風(fēng)、火、氣、痰、瘀上逆，閉阻清竅，壅塞經(jīng)絡(luò)，氣機(jī)逆亂，元神失控而發(fā)病，風(fēng)火氣痰瘀為標(biāo)，脾腎虧虛為本，性屬本虛標(biāo)實(shí)[3]。

表5 聚類(lèi)群表

本次研究結(jié)果顯示，中藥歸經(jīng)前5位的依次為肝經(jīng)、心經(jīng)、脾肺經(jīng)(化痰藥物常同歸脾肺經(jīng))、胃經(jīng)，腎經(jīng)。以息風(fēng)止痙類(lèi)、祛痰類(lèi)、補(bǔ)益類(lèi)、安神類(lèi)、開(kāi)竅類(lèi)為主，祛濕類(lèi)、活血類(lèi)、理氣類(lèi)、清熱類(lèi)、平肝類(lèi)、通絡(luò)類(lèi)、祛風(fēng)解表類(lèi)為輔。中醫(yī)認(rèn)為 “諸暴強(qiáng)直, 皆屬于風(fēng)”，臨床上將頸項(xiàng)強(qiáng)直、角弓反張、兩目竄視等癥狀歸屬風(fēng)的病變，故癲癇發(fā)作首先責(zé)之于風(fēng)，而風(fēng)的產(chǎn)生應(yīng)首先責(zé)之于肝，如《素問(wèn)·至真要大論篇》曰：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，故治療癲癇應(yīng)首先從肝論治[4]，藥物以息風(fēng)止痙類(lèi)為主，輔以理氣、清肝熱、平肝陽(yáng)類(lèi)。心為君主之官，精神之所舍，心主神明功能失常則發(fā)作癲癇，故治療癲癇病應(yīng)治心調(diào)神[5]，藥用開(kāi)竅類(lèi)、安神類(lèi)、清心熱類(lèi)，且現(xiàn)代藥理研究表明安神藥大多具有鎮(zhèn)靜作用[6]，這與西醫(yī)應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物治療癲癇相一致。脾胃為后天之本，氣血生化之源，與癲癇發(fā)病緊密相關(guān)，特別是近幾年腦-腸軸學(xué)說(shuō)的興起為從脾胃論治癲癇病提供了新思路[7]，肝脾在病理上相互影響，脾氣虛弱則土薄而木搖，升降失司則聚飲生痰，痰邪亦為癲癇發(fā)病的重要因素。如《丹溪心法·癇》指出，本病之發(fā)生“無(wú)非痰涎壅塞，迷蒙孔竅”，故治療癲癇應(yīng)注重調(diào)理脾胃[8]，藥用益氣類(lèi)、化痰類(lèi)、祛濕類(lèi)。肝腎同源，水不涵木亦可風(fēng)動(dòng)，故中藥治療癲癇也常配伍應(yīng)用滋補(bǔ)肝腎類(lèi)。除此以外，常輔助應(yīng)用活血藥、通絡(luò)藥、祛風(fēng)解表藥以通壅塞之經(jīng)絡(luò)、順逆亂之氣機(jī)。且現(xiàn)代藥理研究表明川芎、紅花、丹參、牡丹皮等活血類(lèi)藥物可以改善腦部微循環(huán)，加強(qiáng)中樞鎮(zhèn)靜與抗驚厥作用[9]。

圖1 聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖

頻次居前5位的中藥有石菖蒲、天南星、半夏、天麻、全蝎，可被視為開(kāi)竅類(lèi)、祛痰類(lèi)、息風(fēng)類(lèi)藥物的代表。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，以上藥物均能顯著降低神經(jīng)元興奮性，從而起到抗癲癇作用[10-12]。此外，中藥治療癲癇應(yīng)重視蟲(chóng)類(lèi)藥物及礦石類(lèi)藥物的應(yīng)用。蟲(chóng)類(lèi)藥物在行走攻竄、通經(jīng)達(dá)絡(luò)、入絡(luò)搜風(fēng)等方面非草木類(lèi)藥物所能替代，礦石類(lèi)藥物因其重鎮(zhèn)之性，在鎮(zhèn)驚安神、平肝潛陽(yáng)等方面藥效尤宏。

藥物配伍方面，通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可以得到20個(gè)關(guān)聯(lián)群。這些關(guān)聯(lián)群均有開(kāi)竅藥、祛痰藥、息風(fēng)止痙藥組成，可視為治療癲癇病的核心藥物，由藥推論，風(fēng)痰上擾，心竅受蒙為本病的基本病機(jī)，即癲癇病以實(shí)性病機(jī)為主，且風(fēng)、痰為主要病理因素，這與司富春等對(duì)癲癇病中醫(yī)證候分布規(guī)律研究所得出的結(jié)論相一致[13]。以息風(fēng)滌痰開(kāi)竅藥物組成的定癇丸可為本病的基本方。

聚類(lèi)分析結(jié)果顯示，藥物被分為兩大類(lèi)，第一大類(lèi)為僵蠶-全蝎-天麻-天南星-石菖蒲，可以作為治療癲癇的主藥(根據(jù)聚類(lèi)分析的特點(diǎn)，通常此大類(lèi)居于主要位置)，第二大類(lèi)又被分為18小類(lèi)，可作為辨證配藥加減運(yùn)用。如祛痰可加用半夏-茯苓-陳皮-甘草、枳實(shí)-竹茹、竹瀝-禹白附-白礬、天竺黃-貝母，安神可加用琥珀-牡蠣-龍骨-朱砂-茯神、酸棗仁-遠(yuǎn)志、黃連-郁金-丹參，清熱平肝可加用梔子-龍膽草-生地-石決明、代赭石-礞石-磁石-大黃、柴胡-黃芩，息風(fēng)止痙可加用鉤藤-珍珠母-蟬蛻、牛黃-珍珠-羚羊角、地龍-蜈蚣，活血可加用桂枝-川芎-當(dāng)歸-白芍、桃仁-紅花，滋補(bǔ)肝腎可加用山茱萸-熟地-枸杞-山藥，健脾益氣可加用黨參-黃芪-白術(shù)、人參-麥冬等。主方加辨證配藥從而得到新處方，如癲癇病證屬痰熱內(nèi)擾、心神不安者可處方僵蠶-全蝎-天麻-天南星-石菖蒲-琥珀-牡蠣-龍骨-朱砂-茯神-酸棗仁-遠(yuǎn)志-黃連-郁金-丹參-天竺黃-貝母。臨床根據(jù)情況綜合加減運(yùn)用。

通過(guò)以上分析可以得出，中醫(yī)藥通過(guò)“調(diào)其臟，通其絡(luò)”治癲癇，且存在臟腑經(jīng)絡(luò)用藥法式：即息風(fēng)藥、理氣藥、平肝藥、清肝熱藥以治肝，開(kāi)竅藥、安神藥、清心熱藥以治心，益氣藥、祛痰藥、祛濕藥以治脾，滋補(bǔ)肝腎藥以治腎，輔以活血藥、通絡(luò)藥、祛風(fēng)解表藥以通經(jīng)絡(luò)。以實(shí)性病機(jī)為主，息風(fēng)藥、祛痰藥、開(kāi)竅藥為核心藥物。重用動(dòng)物藥、礦石類(lèi)藥，并辨證加減相關(guān)藥組，使臟氣得平、經(jīng)絡(luò)得暢、風(fēng)痰瘀熱得除、氣陰得補(bǔ)，從而治療癲癇。

綜上所述，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)匯總臨床各家經(jīng)驗(yàn)，不僅可以總結(jié)出中藥治療癲癇病的用藥規(guī)律和核心藥組，而對(duì)這些規(guī)律進(jìn)行深層次的理論分析，又能深化對(duì)中醫(yī)藥治療癲癇病的認(rèn)識(shí)，為中醫(yī)藥治療癲癇病提供堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。