從1例INR未達標(biāo)顱內(nèi)出血死亡的肺栓塞患者探討老年患者華法林的合理使用

張青霞，趙思邈，閆素英（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京 10005；2.國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 10005；.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069）

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）和下肢靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）合稱為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE），兩者具有相同易患因素，是VTE在不同部位、不同階段的兩種臨床表現(xiàn)形式[1]；VTE在全球范圍內(nèi)均有很高發(fā)病率[2]，而且隨著年齡增加，發(fā)病率也隨之增加，年齡＞ 40 歲者較年輕者風(fēng)險增加，其風(fēng)險大約每10 年增加1 倍[3]；65 ～ 69 歲老年患者PTE 的發(fā)病率為1.3‰ ～ 1.8‰，85 ～ 89歲PTE和DVT的發(fā)病率是2.8‰ ～ 3.1‰[4]?？鼓委熓荘TE的基礎(chǔ)治療手段，可以有效地防止血栓再形成和復(fù)發(fā)，同時促進機體自身纖溶機制溶解已形成的血栓，一旦明確急性PTE，宜早啟動抗凝治療，目前應(yīng)用的抗凝藥物主要分為胃腸外抗凝藥物和口服抗凝藥物，低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）等胃腸外抗凝藥物，由于其發(fā)生大出血或者肝素誘導(dǎo)的血小板減小癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的風(fēng)險較低，所以首選用于PTE 患者的初始抗凝治療（通常指前5 ～ 14 d 的抗凝治療）[1,5-6]；胃腸外初始抗凝治療啟動后，應(yīng)根據(jù)臨床情況及時轉(zhuǎn)換為口服抗凝藥物，最常用的是華法林[1]。華法林為維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA），通過抑制肝細胞中凝血因子的合成而發(fā)揮抗凝作用，臨床應(yīng)用十分廣泛。12% ～ 14%腦實質(zhì)出血與抗凝藥物相關(guān)，抗凝藥物相關(guān)性腦出血預(yù)后極差；0.3% ～ 1.1%接受VKA治療的患者會發(fā)生腦出血[7]，90%是腦實質(zhì)出血[8]，VKA 相關(guān)性腦實質(zhì)出血的死亡率、神經(jīng)功能和預(yù)后均比非抗凝血功能障礙腦出血要差，原因包括血腫體積更大、再出血風(fēng)險更高和其他并發(fā)癥更多[9]。華法林相關(guān)性顱內(nèi)出血（warfarin-associated intracerebral hemorrhage，WICH）是華法林嚴(yán)重不良反應(yīng)，服用華法林患者腦出血風(fēng)險可增加7 ～ 10 倍[10]，WICH 年發(fā)生率達2.3%，年齡超過75歲患者發(fā)生率呈明顯上升趨勢[11]。筆者對一例老年肺栓塞患者采用LMWH聯(lián)合華法林抗凝而INR 未達標(biāo)出現(xiàn)顱內(nèi)出血致死的病例進行分析，重點討論華法林在老年患者中的合理應(yīng)用。

1 病例概況

患者，男性，71 歲，身高165 cm，體質(zhì)量64 kg，主訴“間斷頭暈10 d，加重伴一過性意識喪失6 h”，于2018年4月21日以“肺動脈栓塞”收入院。患者10 d前輕度體力活動后自覺頭暈，伴胸悶、心悸，無大汗、呼吸困難、黑曚等不適?；颊咚煊诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行心電圖檢查、胸部CT、頭顱CT及顱內(nèi)血管超聲等檢查后，未見有明顯臨床意義的異常。后行血管超聲提示：左頸總動脈血栓形成，雙下肢動脈硬化斑塊形成，左側(cè)股淺靜脈遠端、左側(cè)腘及頸后靜脈陳舊血栓形成，行心臟彩超提示：輕度肺動脈高壓，EF 68%。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予抗血小板、抗凝、改善心肌代謝等治療后，患者自覺癥狀緩解。6 h前，患者于午餐時自覺頭暈，伴頭部脹痛、大汗、心悸、胸悶，后患者出現(xiàn)意識喪失，持續(xù)時間約10 min。

查體：HR 76 ～ 89次·min-1，R 20 ～ 31次·min-1，BP 149/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），SPO285% ～ 94%。

輔助檢查：TNI 0.003 ng·mL-1。肺動脈CT 提示肺動脈充盈缺損。頭顱CT檢查提示雙側(cè)基底節(jié)多發(fā)腔隙性腦梗死，腦白質(zhì)變性。行凝血功能檢查提示D-Dimer 4.13 μg·mL-1，血清肌酐72 μmol·L-1（肌酐清除率75 mL·min-1），尿素4.42 mmol·L-1，白蛋白38.66 g·L-1。心電圖檢查提示竇性心律，未見缺血性ST-T改變，V2-4導(dǎo)聯(lián)T波倒置，QT間期延長。

2 主要治療經(jīng)過

患者4月21日收入心臟監(jiān)護室并完善相關(guān)檢查。患者近3周有白內(nèi)障手術(shù)史，且肺栓塞起病時間持續(xù)10 余天，結(jié)合患者高齡、近期手術(shù)史等因素，暫予保守治療，給予達肝素鈉注射液（法安明，5000 iu，ih，q 12 h）抗凝、阿司匹林腸溶片（拜阿司匹林，100 mg，qd）抗血小板、阿托伐他汀鈣片（立普妥，20 mg，qn）調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，持續(xù)心電、血壓、血氧監(jiān)測，制動、通便，密切監(jiān)測生命體征及心律失常情況。4 月23 日患者病情平穩(wěn)，轉(zhuǎn)入普通病房，停用阿司匹林腸溶片，加華法林片3 mg，qd（16：00）治療。4月25日基因檢查結(jié)果回報患者基因型為CYP2C19 基因*1/*1（*2CC/*3AA），VKORC1 基因1639AA，4 月26 日監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為1.01，低于《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)后指南》[1]推薦2.0 ～ 3.0 的目標(biāo)值，于4月27日將華法林加量至4.5 mg，qd（16：00），于4月30 日再次監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，INR 1.53 仍未達目標(biāo)值。于5月1日將華法林加量至6 mg，qd（16：00）。加量1 d 后于5 月2 日早6：10 發(fā)現(xiàn)患者言語不能，僅能發(fā)聲，右側(cè)鼻唇溝淺，右側(cè)肢體力弱。神清，煩躁不安，混合性失語，雙眼左側(cè)凝視，右側(cè)瞳孔直徑約3.0 mm，右眼失明（白內(nèi)障術(shù)后遺留），雙側(cè)對光反射稍遲鈍，右側(cè)鼻唇溝淺，伸舌不合作，左側(cè)肢體可自主抬離床面，右側(cè)肢體未見自主活動，右側(cè)巴氏征陽性，腦膜刺激征陰性，其余查體不合作。急查頭顱CT示左側(cè)基底節(jié)大面積出血，左側(cè)側(cè)腦室受壓。神經(jīng)內(nèi)科會診診斷為腦出血（左側(cè)基底節(jié)），后患者病情加重于6：33轉(zhuǎn)入心臟科監(jiān)護室繼續(xù)治療。當(dāng)日查INR 1.75，停用華法林和達肝素鈉注射液，予卡絡(luò)磺鈉（80 mg，bid）對癥治療；5月4日監(jiān)測INR 1.55，15：39患者死亡。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)：①患者于4月23日開始應(yīng)用華法林，5 月2 日早晨出現(xiàn)顱內(nèi)出血，華法林的應(yīng)用與顱內(nèi)出血之間有合理的時間關(guān)系。②華法林說明書中指出，華法林鈉治療普遍報告（1% ～10%）的不良反應(yīng)為出血并發(fā)癥。每年約有8%服用華法林鈉患者出現(xiàn)出血，其中1%被分類為嚴(yán)重（顱內(nèi)，腹膜后出血導(dǎo)致住院或輸血）出血、0.25%為致命性出血。文獻[7,11]也有相關(guān)報道，故患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)符合說明書中已知不良反應(yīng)類型。③患者顱內(nèi)出血后停用華法林，雖然出血并無明顯好轉(zhuǎn)，但INR由1.75降至1.55，即停藥后患者相關(guān)檢查指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。④患者未再次使用華法林，無法判斷再激發(fā)反應(yīng)。⑤患者應(yīng)用華法林的同時使用低分子肝素抗凝治療，不能排除低分子肝素對患者顱內(nèi)出血情況的影響。此外，患者血壓偏高，曾一度達到148/92 mm Hg，患者主訴平素?zé)o高血壓，未服用降壓藥，且患者此次出血部位為基底節(jié)區(qū)，為高血壓腦出血的常見部位，故不能完全排除高血壓導(dǎo)致患者腦出血的風(fēng)險。綜上所述，患者不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為“可能”。

此外，根據(jù)Naranjo 評分對患者不良反應(yīng)發(fā)生情況進行評價?；颊逳aranjo 評分為4 分，不良反應(yīng)判定結(jié)果為“可能”。

綜合兩種不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)，患者服用華法林導(dǎo)致不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價為“可能”。

3.2 老年人高出血風(fēng)險患者華法林的劑量確定與調(diào)整

3.2.1 華法林初始劑量的確定 根據(jù)華法林說明書中的推薦，結(jié)合個體基因型，患者起始劑量選擇應(yīng)參照表1。

表1 根據(jù)VKORC1和CYP2C9基因型推薦華法林的起始劑量.mgTab 1 Warfarin recommended starting dose based on VKORC1 and CYP2C9 genotypes.mg

患者CYP2C9 基因型*1/*1，VKORC1 基因型1639AA，因此患者起始劑量應(yīng)為3 ～ 4 mg。在進行劑量調(diào)整時，可根據(jù)www.warfarindosing.org 網(wǎng)站計算華法林劑量，輸入患者信息后，若將INR目標(biāo)值定為2或3，應(yīng)給予患者華法林劑量為3.1 mg或3.8 mg。因此，可依照相關(guān)說明書、指南及網(wǎng)站確定初始劑量，并根據(jù)監(jiān)測的INR進行劑量調(diào)整，該患者起始劑量合適。

3.2.2 華法林給藥后的監(jiān)測與劑量調(diào)整 華法林半衰期長達37 h，經(jīng)過大約5個半衰期后，即用藥后185 h（7.7 d）血藥濃度達穩(wěn)態(tài)。但華法林的血藥濃度受多種因素的影響，INR 很難控制在目標(biāo)范圍內(nèi)。一項Meta分析結(jié)果顯示，服用華法林的患者中，只有61%的人INR 可以控制在目標(biāo)范圍內(nèi)[12]。對于老年人來說，由于肝腎功能減退、多藥并用、多病共患，INR更加難以控制。指南[1,9]中指出：對于住院患者口服華法林2 ～ 3 d后開始每日或隔日監(jiān)測INR，直到INR達到治療目標(biāo)并維持至少2 d；在華法林調(diào)整劑量時也應(yīng)慎重，應(yīng)在監(jiān)測INR 達穩(wěn)態(tài)后（大概需要用藥一周后）再進行劑量調(diào)整，一次INR 升高或降低可以不改變劑量而應(yīng)尋找原因；如果連續(xù)監(jiān)測結(jié)果位于目標(biāo)范圍之外再開始調(diào)整劑量，可升高或降低原劑量的5% ～20%。由于老年患者對于華法林的清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應(yīng)加強監(jiān)測。

根據(jù)2018年《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[1]，推薦將肺栓塞患者的INR維持在2.0 ～ 3.0之間（目標(biāo)值2.5），對于75 歲以上老人，由于年齡＞ 75 歲為抗凝治療的出血高危因素，在《75歲以上老年抗栓治療專家共識》[13]中指出：此年齡段的老人華法林抗凝治療INR目標(biāo)值為1.6 ～ 2.5，INR ＜ 1.5為無效抗凝。盡管INR目標(biāo)值有所不同，無論根據(jù)哪種標(biāo)準(zhǔn)，患者INR均未達標(biāo)，故醫(yī)生上調(diào)華法林的劑量。但患者每3天調(diào)整一次劑量，調(diào)速偏快；每次增加劑量太大，最高達50%，遠超過指南推薦的5% ～ 20%，這也可能是患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血的原因之一。

3.2.3 華法林與肝素的橋接 華法林在治療初期會抑制蛋白S 和蛋白C，有一定的促凝作用，加之華法林起效較慢、達穩(wěn)時間較長，因此如需要快速抗凝通常建議給予普通肝素與華法林進行橋接。在橋接時，應(yīng)給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5 d以上，即在給予肝素的第1 天或第2 天給予華法林，并調(diào)整劑量，當(dāng)INR達到目標(biāo)范圍并持續(xù)2 d以上時，停用普通肝素或低分子肝素[14]。徐航等[15]在研究中明確表示，在華法林與低分子肝素橋接抗凝時，當(dāng)INR大于1.6時應(yīng)停用低分子肝素。

3.3 老年人應(yīng)用華法林的安全性評價

3.3.1 老年人應(yīng)用華法林的出血風(fēng)險評估 華法林的應(yīng)用有導(dǎo)致出血的風(fēng)險，這一現(xiàn)象在老年患者中更為明顯。但也有研究[16]顯示，在90歲以上老年人中，華法林用于預(yù)防血栓栓塞事件時被證明是有效的，且每年死亡率為1.9%，這個比例是臨床可以接受的。面對華法林抗凝治療的必要性以及出血的不良反應(yīng)風(fēng)險，我們可以采取HAS-BLED評分對患者出血風(fēng)險進行評估，以權(quán)衡風(fēng)險和獲益，對華法林的使用作出選擇，評分≥3分提示出血高風(fēng)險。

本例患者血壓偏高，但出血前未超過1 6 0 mm Hg，無高血壓病史，肝腎功能正常，相關(guān)檢查指標(biāo)正常，既往主訴無出血病史，但患者經(jīng)多日口服華法林治療后INR均未達到治療范圍，患者71歲，屬于老年患者；患者服用華法林的同時使用達肝素鈉注射液。綜上所述，患者存在INR 不穩(wěn)定、老年、合并使用致出血風(fēng)險的藥物三項危險因素，HAS-BLED評分為3 分，即提示患者存在出血高風(fēng)險。同樣，對于老年患者來說，高齡、慢性病、合并器官功能異常、合并用藥是非常常見的現(xiàn)象，在應(yīng)用華法林時應(yīng)密切關(guān)注，尤其是合并用藥情況。有研究[17]特別指出，在使用華法林的老人中，超過一半的出血事件是由于華法林與其他藥物的同時使用。這也是臨床藥師應(yīng)該重點關(guān)注的地方。

3.3.2 華法林所致出血與INR 之間的關(guān)系 在應(yīng)用華法林時，我們常以INR作為監(jiān)測其療效和出血風(fēng)險的參考。但INR 與出血風(fēng)險之間并非線性相關(guān)。朱琳等[18]在一項399 例華法林使用患者的研究中發(fā)現(xiàn)，13例發(fā)生出血的患者中，兩位患者都出現(xiàn)大便潛血，但INR 分別為2.58 和10.46。還有患者出現(xiàn)了眼底出血，INR 僅為1.09。因此研究者認為，患者出血與否不完全取決于INR，還與自身潛在疾病及其他合并用藥等因素相關(guān)。Fang等[19]的研究也顯示，與INR處于2.0 ～ 3.0 之間相比，INR 位于3.5 ～ 3.9 之間或≥4.0時顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage，ICH）校正后的比值比分別為4.6和8.8。但值得注意的是，INR＜ 2.0時ICH的風(fēng)險與INR 2.0 ～ 3.0相比并無顯著下降，這說明較低的抗凝強度閾值不等于使華法林相關(guān)的ICH風(fēng)險不增加。國外也有研究[20]顯示只有6%的華法林相關(guān)腦出血患者在發(fā)病前出現(xiàn)了過度抗凝，說明即使很好的控制了INR，服用華法林的患者發(fā)生顱內(nèi)出血風(fēng)險也比一般患者高。因此，我們不能完全依賴于INR來判斷患者應(yīng)用華法林的有效性和安全性。應(yīng)結(jié)合患者個體情況，注意監(jiān)測患者臨床變化與相關(guān)實驗室指標(biāo)的變化，謹(jǐn)慎調(diào)整藥物。

3.3.3 華法林致顱內(nèi)出血的治療 華法林導(dǎo)致的出血有時難以預(yù)測，當(dāng)發(fā)生出血后，快速逆轉(zhuǎn)凝血功能是治療VKA相關(guān)腦出血的關(guān)鍵，對于部分神經(jīng)功能完好、血腫小、INR ＜ 2.0的患者，保守治療是可行的[9]，對于凝血功能的糾正可以改善預(yù)后、降低死亡率、阻止血腫增大[21]。維生素K是華法林的拮抗劑，可以用于拮抗華法林的作用?！度A法林抗凝治療的中國專家共識》[14]中指出，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重出血（可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)出血）時無論INR 數(shù)值如何均應(yīng)停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K1（5 mg），輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子Ⅶa，隨時監(jiān)測INR。也有研究[22]稱嚴(yán)重出血可用維生素K，口服（4 ～ 20 mg）或緩慢靜脈注射（10 ～20 mg），用藥后6 h凝血酶原時間可恢復(fù)至安全水平。應(yīng)注意的是，作為華法林拮抗劑的維生素K不能皮下和肌肉途徑給藥，皮下給藥不起效，肌肉給藥可導(dǎo)致血腫或出血[23]。該例患者未給予維生素K拮抗，只給予了卡絡(luò)磺鈉止血。

4 小結(jié)

抗凝藥物相關(guān)顱內(nèi)出血是華法林的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，死亡率高、預(yù)后較差。華法林相關(guān)性腦出血是心臟科醫(yī)師和臨床藥師應(yīng)重點關(guān)注的不良反應(yīng)。應(yīng)參照相關(guān)指南和患者基因型檢測結(jié)果確定起始劑量，在開始服用華法林后2 ～ 3 d開始監(jiān)測INR，在約一周后即華法林血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后進行華法林的劑量調(diào)整，每次調(diào)整原有劑量的5% ～ 20%。待華法林達到預(yù)期目標(biāo)連續(xù)2 d后可減少監(jiān)測頻率。除持續(xù)監(jiān)測INR外，還應(yīng)對患者出血風(fēng)險進行評估，尤其是老年患者。當(dāng)出血風(fēng)險較高時應(yīng)密切關(guān)注患者情況，在調(diào)整華法林劑量時更應(yīng)謹(jǐn)慎。此外還應(yīng)注意INR 并不能完全預(yù)測出血風(fēng)險，因此應(yīng)注意觀察患者情況以便及時發(fā)現(xiàn)出血情況。