基于冶療藥物監(jiān)測的拉莫三嗪個體化用藥分析

周甜甜，王夏紅，張慧芝，張 穎，王 錄（.鄭州市第二人民醫(yī)院藥務(wù)科，河南 鄭州 450000；.鄭州市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)的常見疾病，病因不同臨床表現(xiàn)各異。癲癇的治療方案包括藥物治療、外科治療、生酮飲食及神經(jīng)調(diào)控等。抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）治療是目前首選的癲癇治療方案，包括傳統(tǒng)抗癲癇藥物和新型抗癲癇藥物。拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）是一種新型的廣譜抗癲癇藥物，在人體內(nèi)藥代動力學機理復雜，不同個體或同一個體不同階段服用后，其血藥濃度存在明顯差異，因此臨床需要對其進行治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）。本研究通過高效液相色譜法（HPLC）對LTG進行TDM，分析其治療癲癇時血藥濃度與劑量、療效及不良反應的相關(guān)性，為臨床個體化給藥方案的制定及合理用藥提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月- 2018 年7 月于我院就診并服用LTG治療的癲癇患者為研究對象，共納入67例，男性32 例，女性35 例，年齡在12 ～ 70 歲之間，平均年齡（36.08±20.58）歲，共監(jiān)測血藥濃度82次。納入標準：①癲癇診斷符合2010年ILAE癲癇發(fā)作的國際分類及診斷標準[1]；②同意TDM；③愿意接受隨訪。排除標準：①合并其他重要臟器疾病影響本次觀察的患者；②肝腎功能嚴重不全的患者；③妊娠及哺乳期患者。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 所有患者依據(jù)藥品說明書用藥，在治療過程中根據(jù)臨床療效及血藥濃度監(jiān)測結(jié)果判斷是否加量，直至達到最佳療效，當治療無效且血藥濃度已達標時更換或添加其他抗癲癇藥物進一步治療。

1.2.2 TDM 方法 HPLC 法測穩(wěn)態(tài)谷濃度，患者連續(xù)用藥2周后于下次給藥前采血3 mL，5000 r·min-1離心5 min，取200 μL血清于1.5 mL離心管中，加入600 μL甲醇，渦旋震蕩1 min，10 000 r·min-1離心5 min，取上清20 μL 進樣分析。色譜條件：柱溫35 ℃，流速1.0 mL·min-1，λ = 235 nm，流動相為甲醇∶水 = 65∶35。

1.3 分組方法及觀察指標

LTG的有效血藥濃度（治療窗）參考范圍為3 ～ 15 μg·mL-1[2]。血藥濃度低于3 μg·mL-1的患者為低治療窗組，在3 ～ 15 μg·mL-1的為治療窗組，大于15 μg·mL-1的為高治療窗組；并根據(jù)不同療效分為控制組、顯效組、有效組和無效組。記錄患者服藥劑量及TDM 結(jié)果，分析服藥劑量與血藥濃度的相關(guān)性，對比各組患者療效，記錄藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生情況。

1.4 療效判定標準

抗癲癇療效參照中華醫(yī)學會第1屆全國癲癇病學術(shù)會議制定的4級療效判定標準[3]，具體如下：①控制：服藥后未再有任何形式的發(fā)作，時間已超過用藥前最長間歇期2倍以上。②顯效：發(fā)作次數(shù)減少75%以上，癥狀減輕。③有效：發(fā)作次數(shù)減少50% ～ 75%，發(fā)作程度減輕。④無效：與治療前無明顯差別?？傆行?（控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計學軟件SPSS 17.0進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用 t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應

有4例患者在用藥初期出現(xiàn)不良反應，臨床表現(xiàn)主要為軀干或四肢部位的紅色丘斑疹、針尖樣皮疹等，其中一例患者出現(xiàn)過敏性休克。臨床及時停藥并給予地塞米松、復方甘草酸苷注射液及枸地氯雷他定等抗過敏治療，休克患者同時維持水、電解質(zhì)平衡等對癥治療。4例患者測得的血藥濃度均低于3 μg·mL-1，給藥劑量與不良反應發(fā)生的相關(guān)性不明顯，主要為LTG所致的過敏反應。

2.2 TDM結(jié)果分布

67 例患者排除因發(fā)生不良反應停藥的，其余63例患者TDM 結(jié)果主要分布于低治療窗組和治療窗組，沒有高治療窗組出現(xiàn)，血藥濃度均在15 μg·mL-1以下，具體見表1。

表1 LTG血藥濃度監(jiān)測結(jié)果.例（%）Tab 1 Results of plasma concentration of lamotrigine.case（%）

2.3 給藥劑量與血藥濃度的關(guān)系

共測定82 次血藥濃度，LTG 給藥劑量與血藥濃度如圖1所示，對其進行回歸模型分析，B = 0.019 5 A +1.276 4（r = 0.51，P ＜ 0.000 1），LTG血藥濃度值與給藥劑量呈正相關(guān)。

圖1 LTG血藥濃度與給藥劑量散點圖.n = 82Fig 1 Scatter plot of plasma concentration and dose of lamotrigine.n = 82

2.4 血藥濃度與療效

63例患者療效與血藥濃度分布情況詳見表2和表3。

2.5 根據(jù)血藥濃度結(jié)果調(diào)整給藥方案

67例患者中除4例發(fā)生不良反應而停藥外，其余不在有效濃度范圍且療效不佳的患者重新調(diào)整給藥方案，低于3 μg·mL-1的或在3 ～ 15 μg·mL-1之間且臨床療效不佳的患者進行增加給藥劑量或合用其他藥物，增加給藥劑量的患者在劑量調(diào)整后2 周 ～ 1 個月重新進行血藥濃度測定。調(diào)整用藥后，復測15 例患者的血藥濃度，結(jié)果顯示8例患者血藥濃度增加在3 ～15 μg·mL-1之間，7例患者仍低于3 μg·mL-1，分別有3例低治療窗患者和5例治療窗內(nèi)患者療效不佳，聯(lián)用丙戊酸鈉治療。

表2 不同治療窗組療效分布.例（%）Tab 2 Efficacy distribution of different therapeutic window groups.case(%)

表3 不同療效組血藥濃度與日劑量分布.例（%）Tab 3 Distribution of blood drug concentration and daily dose in different therapeutic groups.case（%）

3 討論

3.1 LTG的治療窗與不良反應

由于LTG 血藥濃度個體差異大，且在特殊人群中藥代動力學行為特點不同，目前LTG血藥濃度與療效關(guān)系仍然存在爭議，LTG的有效血藥濃度目前尚無統(tǒng)一定論[4-5]，本院依據(jù)文獻及本市其他醫(yī)院標準將有效血藥濃度定為3 ～ 15 μg·mL-1。皮疹是LTG常見的不良反應[6-7]，一般發(fā)生在拉莫三嗪開始治療的前8周，大多數(shù)皮疹輕微，且有一定的自限性，個別患者表現(xiàn)嚴重，甚至發(fā)生Stevens-Johnson綜合征和休克死亡[8]，一旦出現(xiàn)嚴重過敏，應立即停藥。本研究共4例患者出現(xiàn)不良反應，均有皮疹表現(xiàn)，1 例患者出現(xiàn)休克癥狀，其他相對較輕。通過對其給藥劑量和血藥濃度分析，發(fā)現(xiàn)皮疹的發(fā)生與該兩項因素關(guān)系并不密切，這主要是機體的免疫反應所致。

3.2 TDM結(jié)果分布

本研究共納入67 例患者，因4 例患者出現(xiàn)不良反應停藥，對其余63例患者進行分析，低治療窗組患者共7例，治療窗組患者共56例，沒有高治療窗組出現(xiàn)，這可能與部分患者剛開始服藥，給藥劑量較小有關(guān)，部分患者隨著治療的進行逐漸加量，至有效濃度范圍內(nèi)維持治療，因為患者及時進行TDM 監(jiān)測，避免了血藥濃度過高的情況發(fā)生，并減少了因血藥濃度超標所導致的不良反應。兩組患者平均血藥濃度相比差異具有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05），治療窗組平均血藥濃度顯著高于低治療窗組。兩組患者平均日劑量相比差異無統(tǒng)計學意義，結(jié)果表明部分患者雖然服用較高劑量的LTG，但是其血藥濃度仍然不達標，該類患者LTG血藥濃度達標可能與個人體質(zhì)有關(guān)。

3.3 給藥劑量與血藥濃度的關(guān)系

因部分患者剛開始服藥時血藥濃度低或治療效果不佳，對該部分患者調(diào)整給藥劑量并重新測定血藥濃度，本研究共測定血藥濃度82次，對LTG的給藥劑量和血藥濃度進行回歸分析，發(fā)現(xiàn)其血藥濃度與給藥劑量呈正相關(guān)，這與表1中低治療窗組和治療窗組給藥劑量差異不具有統(tǒng)計學意義相矛盾，可能因為表1是患者調(diào)藥后的最終血藥濃度，部分患者給藥劑量增加后血藥濃度增加，另外部分患者血藥濃度不隨劑量增加，存在遺傳等因素的個體差異所致。

3.4 LTG的血藥濃度與療效

本研究顯示，88.90%的患者血藥濃度處于有效范圍內(nèi)，可見大部分患者在常規(guī)給藥劑量下可以達到理想血藥濃度，但也有部分患者血藥濃度個體差異大，需要調(diào)整劑量，這與患者生理、病理情況有關(guān)，另外血藥濃度還會受基因、白蛋白水平、飲食及合并用藥等因素影響[9]，使部分患者血藥濃度與給藥劑量不成正比。由研究結(jié)果可知，在有效濃度范圍內(nèi)，LTG的血藥濃度越高其療效可能越好，在治療窗范圍內(nèi)可以發(fā)揮較好的抗癲癇作用。低治療窗組中總有效患者有4例（57.14%），與治療窗組總有效患者（51例，91.07%）相比，差異具有統(tǒng)計學意義。這說明部分患者雖然血藥濃度在有效范圍以下，但仍可發(fā)揮療效，這與患者病情的嚴重程度有一定的關(guān)系。

3.5 根據(jù)血藥濃度結(jié)果調(diào)整給藥方案

LTG給藥需要逐漸增加劑量，本研究中部分患者初期血藥濃度較低，達不到有效治療濃度，臨床療效欠佳，調(diào)整給藥劑量后重新監(jiān)測。增加劑量后，大部分患者可達到有效血藥濃度，仍有部分患者血藥濃度與劑量相關(guān)性不明顯，另有部分患者血藥濃度雖然在治療窗內(nèi)，但療效不明顯，對該類患者聯(lián)合丙戊酸鈉進行治療。丙戊酸鈉與拉莫三嗪合用具有協(xié)同作用，競爭性抑制LTG 的葡萄糖醛酸化，降低LTG 的清除率，使LTG血藥濃度升高。另有文獻報道[10]，機體中參與LTG 代謝的酶主要為尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT），分為UGT1A4和UGT2B7兩種亞型，具有基因多態(tài)性，目前有研究[11]表明，LTG葡萄糖醛酸化反應有UGT1A4參與，UGT1A4基因多態(tài)性使得酶活性發(fā)生改變，因此部分患者服用相同劑量的LTG而血藥濃度和臨床療效差異大與遺傳因素有一定關(guān)系。

綜上所述，拉莫三嗪存在一定的個體差異，臨床醫(yī)師和藥師在用藥過程中需要根據(jù)患者病情結(jié)合血藥濃度結(jié)果及服藥情況對患者進行個體化給藥，及時調(diào)整給藥劑量，以降低不良反應的發(fā)生。