紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合替吉奧對(duì)晚期膽管癌一線化療患者的臨床觀察研究

張 娟，李 濤,2，秦博宇，孟憲陽，張素潔，胡 毅（.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科，北京 0085；2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院/解放軍醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 0085；.南開大學(xué)天津市人民醫(yī)院腫瘤診療中心，天津 002）

膽管細(xì)胞癌（cholangiocarcinoma，CCA）指膽管上皮細(xì)胞來源的腫瘤，病理類型90%以上為腺癌[1]，既往根據(jù)其發(fā)病部位的不同分為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外膽管細(xì)胞癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）兩大類，其中ECC 包括肝門區(qū)至膽總管下端。既往流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明[2]，雖然膽管癌的發(fā)病率僅約占胃腸道腫瘤發(fā)病率的3%，但近十年呈現(xiàn)出進(jìn)行性上升趨勢(shì)，且五年生存率尚不足10%，其是一種病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確，發(fā)病隱匿且惡性程度高、預(yù)后較差的惡性腫瘤。此外，因膽管細(xì)胞癌在組織的起源、生物學(xué)特性、病理特征和臨床療效等方面存在一定差異，故臨床治療實(shí)踐非常有限[3]。本研究系統(tǒng)性回顧分析了15例紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合替吉奧對(duì)比吉西他濱聯(lián)合順鉑治療的不可切除的膽管癌患者的近期療效與安全性，旨為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集我院腫瘤內(nèi)科2016年1月- 2017年12月期間住院治療的晚期膽管癌患者15 例，一線化療應(yīng)用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合替吉奧治療的患者為實(shí)驗(yàn)組。其中男性9例，女性6例，年齡分布為41 ～ 65歲，中位年齡55 歲。對(duì)照組應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)一線化療吉西他濱聯(lián)合順鉑的患者14例，其中男性7例，女性7例，年齡分布為38 ～ 62歲，中位年齡53歲。

1.2 病例資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)臨床病理確診為中-低分化的膽管細(xì)胞腺癌，均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且經(jīng)確認(rèn)不可手術(shù)切除的Ⅳ期患者。患者影像學(xué)檢查均有可測(cè)量和評(píng)價(jià)的病灶，且預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月，根據(jù)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分≤2分，所有患者均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患者合并有嚴(yán)重心肺疾病，經(jīng)評(píng)估不能耐受化療者，或存在血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能嚴(yán)重異常、化療禁忌癥，以及無明確診斷、化療藥物過敏的患者都被排除。

1.3 治療方法

實(shí)驗(yàn)組患者采用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）125 mg·m-2靜滴30 min，第1、8天，替吉奧膠囊（大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社）根據(jù)患者體表面積給藥：小于1.25 m2者80 mg·d-1；1.25 ～ 1.50 m2者100 mg·d-1；≥1.50 m2者120 mg·d-1，分2次口服，d1-14，d15-21休息。對(duì)照組采用吉西他濱1000 mg·m-2靜脈輸液第1、8天給藥，順鉑80 mg·m-2靜脈輸液第1天給藥，療程以21 d為一個(gè)治療周期。每周期化療前常規(guī)完善實(shí)驗(yàn)室和心電圖檢查。

1.4 療效評(píng)價(jià)

所有患者每2 個(gè)治療周期后均進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)。以實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版本作為療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)?？稍u(píng)價(jià)病灶為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）或病情穩(wěn)定（stable disease，SD）的患者采用替吉奧（實(shí)驗(yàn)組）或吉西他濱（對(duì)照組）單藥維持治療至疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）或不能耐受為止。完全緩解（CR）和部分緩解（PR）為客觀有效率（objective response rate，ORR）。CR+PR+SD 為疾病控制率（disease control rate，DCR）。主要觀察指標(biāo)如下：①無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）：從患者開始接受治療的第一天起至疾病進(jìn)展或因任何原因死亡時(shí)止。②總生存期（overall survival，OS）：從患者開始接受治療的第一天起至因任何原因死亡時(shí)止。所有信息的統(tǒng)計(jì)截止時(shí)間為2018年9月1日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，PFS 和OS 采用Kaplan-Meier 生存曲線繪制和分析。以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評(píng)估

實(shí)驗(yàn)組15 例患者，臨床療效評(píng)估達(dá)到CR 1 例，PR 4例，SD 5例，PD 5例，ORR 33.3%，DCR 66.7%。對(duì)照組14 例患者，評(píng)估達(dá)到CR 2 例，PR 1 例，SD 8例，PD 3例，ORR 21.4%，DCR 78.5%。

2.2 遠(yuǎn)期療效評(píng)估

所有患者的隨訪截止時(shí)間為2018 年9 月1 日，其中實(shí)驗(yàn)組中位PFS 為6 個(gè)月（P = 0.549 0，標(biāo)準(zhǔn)誤：1.200，95%CI：0.702 2 - 2.051 0），中位OS 22個(gè)月（P = 0.041 5，標(biāo)準(zhǔn)誤：0.833 3，95%CI：0.487 7 -1.424 0）。對(duì)照組中位PFS 5 個(gè)月（標(biāo)準(zhǔn)誤：2.625，95%CI：0.487 7 - 1.424 0），中位OS 16個(gè)月（標(biāo)準(zhǔn)誤：0.381 0，95%CI：0.138 1 - 1.051 0）。具體統(tǒng)計(jì)結(jié)果詳見圖1和圖2。

2.3 不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)

據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)3.0版（general toxicity criteria of the national cancer institute，NCI-CTC）評(píng)價(jià)兩組治療藥物的毒副反應(yīng)。如發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng)，需考慮在下一周期中化療藥物減量（原方案給藥量的75%）使用。若減量后仍出現(xiàn)3級(jí)及以上不良反應(yīng)，應(yīng)停止化療。

兩組主要的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、皮膚黏膜反應(yīng)、血液及骨髓毒性（如中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等）和周圍神經(jīng)毒性等，多為Ⅰ～ Ⅱ度，無調(diào)整劑量的患者，無治療相關(guān)性死亡的發(fā)生。見表1。

圖1 兩組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間曲線Fig 1 Progress-free survival curve of two groups of patients

圖2 兩組患者的總生存曲線Fig 2 Overall survival curve of two groups of patients

表1 化療相關(guān)不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)和比較.例（%）Tab 1 Statistics and comparison of adverse reactions related to chemotherapy.case（%）

3 討論

原發(fā)性膽管細(xì)胞癌的病因迄今尚不明確，主要認(rèn)為與乙型肝炎病毒感染、肝纖維化、膽管結(jié)石有關(guān)[4]。該疾病的早期臨床癥狀不典型、起病隱匿是其主要的臨床特點(diǎn)，手術(shù)治療是目前唯一有可能完全治愈的方法，但只有20% ～ 30%的患者有此機(jī)會(huì)[5]。對(duì)于大多數(shù)患者而言發(fā)現(xiàn)即為進(jìn)展期或晚期，即使行手術(shù)根治，其術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也較高，5 年生存率較低，預(yù)后差[6]。藥物治療方面，2010年英國(guó)國(guó)家癌癥研究所（UKNCIR）根據(jù)ABC-01和ABC-02臨床試驗(yàn)的結(jié)果制定了晚期膽管癌的治療方案，建議一線治療采用吉西他濱與鉑類的聯(lián)合治療，但其有效率也僅為20%左右，且大多數(shù)患者在化療后不久便出現(xiàn)進(jìn)展[4,7-9]。同時(shí)對(duì)于患者而言，年齡、身體狀況、疾病程度、腫瘤負(fù)荷、診療過程等多方面綜合因素會(huì)導(dǎo)致無法耐受高強(qiáng)度、高頻率的化療。因此在膽管癌的治療方面，尋找高效、低毒的化療方案具有重要的臨床現(xiàn)實(shí)意義。

替吉奧是一種氟尿嘧啶類衍生物，是氟尿嘧啶的改良制劑，主要成分是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三者以摩爾比1∶0.4∶1制成的口服膠囊。三者的配比使得其相對(duì)于氟尿嘧啶更能維持較高的血藥濃度，從而提高抗癌活性，且明顯減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。既往多項(xiàng)臨床研究[10-11]表明，替吉奧作為晚期的膽管癌患者的一線化療藥物是可行且有效的。紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）是一種新型的白蛋白溶劑型納米制劑，是紫杉醇與人血白蛋白結(jié)合的納米顆粒[12]，通過干擾細(xì)胞內(nèi)微管的形成和解聚、阻滯細(xì)胞增殖及有絲分裂的微管合成，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。有研究[13-14]表明，紫杉醇可通過抑制人膽管癌細(xì)胞內(nèi)β-catenin蛋白的表達(dá)，阻斷Wnt信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)抑癌基因P53 的表達(dá)，降低癌基因C-jun 的表達(dá)。其也可通過抑制激活NF-κB信號(hào)通路，下調(diào)膽管癌細(xì)胞的表達(dá)。既往在黑色素瘤、婦科腫瘤和非小細(xì)胞肺癌的治療中取得了較好療效，與傳統(tǒng)紫杉醇相比在改善患者的總生存方面有一定的優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)的發(fā)生率較低[15]。

本研究對(duì)15例晚期膽管癌患者接受紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合替吉奧一線化療方案的療效和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)性的回顧和分析。結(jié)合臨床觀察研究，二者的聯(lián)合應(yīng)用作為晚期膽管癌一線化療，雖然作為腫瘤治療的中短期療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)PFS 相比對(duì)照組未能有明顯的臨床獲益，但OS有一定臨床獲益。OS更加側(cè)重于腫瘤治療的整體結(jié)果，是一個(gè)綜合判定的指標(biāo)，有一定的遠(yuǎn)期臨床指導(dǎo)意義。在實(shí)驗(yàn)組接受一線紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合替吉奧治療后，后續(xù)的吉西他濱聯(lián)合鉑類的標(biāo)準(zhǔn)治療，以及免疫治療、靶向治療等手段都為患者爭(zhēng)取了一定的生存時(shí)間。此外，晚期膽管癌患者生存期普遍較短，除了藥物對(duì)長(zhǎng)遠(yuǎn)的OS 確有一定臨床獲益，還存在疾病本身患病人群體量小、研究樣本量少、回顧性偏倚所致OS 的準(zhǔn)確性和真實(shí)性存在一定差異，造成統(tǒng)計(jì)力度下降。

綜上所述，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合替吉奧對(duì)于晚期不可手術(shù)切除的挽救性膽管癌患者可作為一種治療的選擇，具有一定的療效，不良反應(yīng)可以耐受，安全性尚可。但由于此研究樣本量的限制，且為回顧性的非隨機(jī)對(duì)照研究，最終需要大樣本、多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步加以驗(yàn)證。