藥物介導(dǎo)的自身免疫性肝炎1例

1 病例資料

患者為男性，58歲，因“皮膚鞏膜進(jìn)行性黃染3個(gè)月”入院。既往身體健康，無(wú)慢性肝臟疾病史?；颊呷朐呵?個(gè)月間斷服用三七粉1月余，入院前3個(gè)月出現(xiàn)腹脹不適，隨后出現(xiàn)皮膚鞏膜進(jìn)行性黃染，尿液呈濃茶水樣，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，入院查肝功能顯示：總膽紅素(TBil)196.76 μmol/L，直接膽紅素(DBil)112.4 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)1 426 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)781 U/L，堿性磷酸酶(ALP)136 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)967 U/L。肝炎病毒標(biāo)志物未見(jiàn)明顯異常。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“急性黃疸型肝炎”，給予多烯磷脂酰膽堿、注射用還原型谷胱甘肽、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝，熊去氧膽酸膠囊利膽退黃治療，治療約2個(gè)月后肝功能基本恢復(fù)正常，進(jìn)一步于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善肝穿刺活組織檢查，結(jié)果顯示：肝活組織相當(dāng)于10余個(gè)肝小葉范圍，小葉結(jié)構(gòu)尚清晰，查見(jiàn)匯管區(qū)11個(gè)，小葉內(nèi)肝細(xì)胞部分疏松化，散在較多點(diǎn)灶狀壞死及中性核粒細(xì)胞浸潤(rùn)，未見(jiàn)肝細(xì)胞脂肪變性，匯管區(qū)中度淋巴細(xì)胞及數(shù)量不等的漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴輕度界面性炎，似可見(jiàn)肝細(xì)胞花環(huán)結(jié)構(gòu)，匯管區(qū)可見(jiàn)明顯細(xì)膽管反應(yīng)伴較多中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，偶見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，匯管區(qū)纖維組織增生，纖維間隔形成(見(jiàn)圖1)。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)給予保肝治療1個(gè)月后復(fù)查肝功能，結(jié)果顯示：TBil 174.4 μmol/L，DBil 102.8 μmol/L，ALT 160 U/L，AST 213 U/L，ALP 293 U/L，GGT 972 U/L?；颊咭蚋喂δ芎棉D(zhuǎn)不明顯，進(jìn)一步于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科就診，入院后完善肝功能檢查，結(jié)果顯示：TBil 124.2 μmol/L，DBil 97.9 μmol/L，ALT 125 U/L，AST 159 U/L，ALP 245 U/L，GGT 871 U/L。免疫球蛋白(Ig)檢測(cè)結(jié)果顯示：IgG 22.5 g/L，IgA 7.84 g/L，IgM 3.62 g/L。自身免疫性肝病抗體顯示：抗核抗體(ANA) 1∶100，抗平滑肌抗體(ASMA) 1∶100，余陰性。肝臟超聲影像和瞬時(shí)彈性成像顯示：肝臟硬度 66.4 kPa，脂肪衰減 212 db/m。上腹部CT血管造影(CTA)顯示：肝硬化，肝臟局部灌注不均勻(見(jiàn)圖2)。結(jié)合患者外院病理結(jié)果及病程中肝功能波動(dòng)情況，提示藥物介導(dǎo)的自身免疫性肝炎(AIH)。遂給予多烯磷脂酰膽堿、注射用還原型谷胱甘肽保肝，前列地爾注射液改善微循環(huán)，熊去氧膽酸膠囊退黃，并加用潑尼松龍30 mg/d治療原發(fā)病，2周后患者肝功能好轉(zhuǎn)不明顯，Ig無(wú)明顯下降趨勢(shì)，予加用嗎替麥考酚酯分散片0.5 g/d，潑尼松龍規(guī)律減量至20 mg/d，復(fù)查肝功能顯示：TBil 74.5 μmol/L，DBil 51.2 μmol/L，ALT 104 U/L，AST 71 U/L，ALP 163 U/L，GGT 803 U/L。Ig檢測(cè)結(jié)果顯示：IgG 21.8 g/L，IgA 7.91 g/L，IgM 3.93 g/L。準(zhǔn)予出院，門(mén)診隨訪，2個(gè)月后患者肝功能基本恢復(fù)正常。

圖1肝穿刺活組織病理結(jié)果A蘇木精-伊紅染色×100B蘇木精-伊紅染色 ×200C蘇木精-伊紅染色 ×400DMASSON染色 ×100

圖2上腹部CTAA平掃期 肝臟密度不均勻減低B門(mén)脈期 肝臟局部灌注不均

2 討論

AIH是一種由針對(duì)肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎性反應(yīng)，以血清自身抗體陽(yáng)性、高IgG和(或)高γ球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點(diǎn)，如不治療多可導(dǎo)致肝硬化或肝功能衰竭[1]。藥物性肝損傷(DILI)是指在藥物治療過(guò)程中，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝損傷，表現(xiàn)為各種類(lèi)型的急性或慢性肝臟疾病，有時(shí)可伴有自身抗體陽(yáng)性、血清IgG升高等現(xiàn)象。由于兩者復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，一定程度上較為相似的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)及治療原則不同等原因，故對(duì)于兩者的鑒別、診斷和治療存在一定困難。

一般而言，AIH與DILI之間的關(guān)系可分為3類(lèi)：(1)AIH合并DILI 新使用藥誘發(fā)已確診AIH的患者出現(xiàn)新的肝損傷，即新發(fā)DILI。通常會(huì)導(dǎo)致組織學(xué)纖維化程度的進(jìn)展。(2)藥物介導(dǎo)的AIH(DI-AIH) 指患者未表現(xiàn)出AIH的癥狀，或者僅有輕度癥狀而未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，因使用藥物誘導(dǎo)或加重癥狀而被診斷為AIH。(3)免疫介導(dǎo)的DILI 指藥物導(dǎo)致的具有AIH特點(diǎn)(如自身抗體陽(yáng)性、界面性肝炎等)的肝損傷，當(dāng)停藥后肝損傷可自發(fā)緩解或靜止，又被稱(chēng)為自身免疫樣DILI[2]。免疫介導(dǎo)的DILI是藥物依賴(lài)性的，即用藥時(shí)疾病發(fā)作，停藥后一般可自行緩解，并且不會(huì)復(fù)發(fā)，本質(zhì)依然是DILI；而對(duì)于DI-AIH，藥物僅作為誘發(fā)因素，與病程進(jìn)展無(wú)關(guān)，本質(zhì)上屬于AIH。由藥物等相關(guān)因素觸發(fā)的DI-AIH是急性肝衰竭的主要原因之一[3]。DI-AIH的臨床特征與AIH相似，通常于藥物暴露的2～24個(gè)月內(nèi)發(fā)病，平均潛伏期為3～4個(gè)月，多有乏力、納差、皮膚瘙癢、腹部不適及肝脾腫大等非特異性肝病表現(xiàn)。幾乎所有的DI-AIH患者均表現(xiàn)為自身抗體陽(yáng)性，其中ANA陽(yáng)性者達(dá)50%～83%[4]。本例患者既往無(wú)慢性肝病病史，以腹脹、皮膚鞏膜黃染、尿色加深起病，癥狀不具特異性，結(jié)合患者藥物史，首先考慮DILI可能，但患者經(jīng)保肝治療后肝功能仍反復(fù)波動(dòng)，此時(shí)需考慮AIH可能。進(jìn)一步完善檢查，患者有多項(xiàng)AIH抗體陽(yáng)性，IgG表達(dá)較高，提示不能排除DI-AIH，需要進(jìn)一步檢查以明確診斷。

目前DI-AIH仍為排除性診斷，要嚴(yán)格排除其他原因肝病，評(píng)估用藥時(shí)間與肝功能異常指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)，尋找特征性臨床藥物證據(jù)，觀察停用肝損傷藥物后肝功能指標(biāo)的變化，這對(duì)于本病的診斷非常重要。組織學(xué)檢查是診斷AIH的重要依據(jù)，然而通過(guò)組織學(xué)來(lái)鑒別兩者仍存在一定難度。AIH和DILI的組織學(xué)均可有界面性肝炎、點(diǎn)灶樣壞死和門(mén)管區(qū)炎性反應(yīng)[5]。門(mén)管區(qū)、腺泡內(nèi)漿細(xì)胞浸潤(rùn)、玫瑰花環(huán)和穿入現(xiàn)象支持AIH的診斷，而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及肝內(nèi)膽汁淤積多見(jiàn)于DILI。本例患者的病理表現(xiàn)為界面性肝炎，匯管區(qū)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)到玫瑰花環(huán)等AIH特異性表現(xiàn)，結(jié)合患者服用三七粉1月余出現(xiàn)肝功能損傷后，經(jīng)積極保肝治療2個(gè)月后肝功能仍有反復(fù)波動(dòng)，應(yīng)考慮DI-AIH。

DI-AIH在停用肝損傷藥物后病情繼續(xù)進(jìn)展，即使給予保肝藥物干預(yù)也無(wú)法阻止，甚至可進(jìn)展為失代償性肝病，早期應(yīng)用激素或免疫抑制劑會(huì)取得較好療效，肝功能異常的指標(biāo)多在治療2周內(nèi)恢復(fù)，也可能延遲至2～3個(gè)月后，且停藥后無(wú)復(fù)發(fā)。而DILI在保肝藥物治療下，3個(gè)月內(nèi)肝功能多可恢復(fù)至正常水平，無(wú)需激素或免疫抑制劑治療[6]。因此，DI-AIH與DILI的鑒別亦可通過(guò)它們對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的應(yīng)答情況來(lái)判斷[7-8]。診斷為AIH的患者中約有9%實(shí)際為DI-AIH，兩者的肝臟炎性反應(yīng)和纖維化程度的組織學(xué)特征相似，在DI-AIH急性期或AIH急性惡化時(shí)，僅提示肝臟急性炎性反應(yīng)而非特異性組織學(xué)特征[3]。因此，積極尋找特征性的臨床藥物證據(jù)，并觀察停用肝損傷藥物后肝功能指標(biāo)的變化尤為重要。DI-AIH停用肝損傷藥物后臨床狀況可自行改善，而AIH缺乏此特點(diǎn)，單純的DILI則往往無(wú)需激素或免疫抑制劑治療。根據(jù)歐洲肝病學(xué)會(huì)AIH指南，所有活動(dòng)性炎性反應(yīng)患者均需治療，一線治療方案為潑尼松龍，2周后加用免疫抑制劑。初始潑尼松龍的劑量為每日0.5～1 mg/kg。理想情況下潑尼松龍治療2周后可加用免疫抑制劑。結(jié)合本例患者的既往史、病程、肝功能波動(dòng)變化、組織學(xué)表現(xiàn)，擬診為DI-AIH并且已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化。在應(yīng)用2周激素治療效果不明顯時(shí)，加用嗎替麥考酚酯分散片治療原發(fā)病，隨后患者在門(mén)診規(guī)律隨訪，2個(gè)月后肝功能恢復(fù)正常，符合DI-AIH的病程變化[9]。因此，在這類(lèi)DILI與AIH較難鑒別的病例中，觀察停用藥物后的肝功能變化情況及應(yīng)用激素或免疫抑制劑后的治療反應(yīng)，是鑒別診斷的關(guān)鍵之一。

綜上所述，AIH和DILI具有相似的臨床表現(xiàn)，AIH自身抗體不具有特異性，且DILI缺乏可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此兩者難以鑒別。但由于兩者具有不同的處理原則和預(yù)后[10]，因此鑒別診斷至關(guān)重要?？刹扇〉姆椒òńM織學(xué)檢查及隨訪停藥后是否復(fù)發(fā)，結(jié)合患者的病程、AIH抗體的演變等來(lái)進(jìn)行判斷。