原發(fā)性硬化性膽管炎預后模型的研究進展

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是一類起病隱匿、逐步進展的膽汁淤積性肝病。炎性反應累及肝內外膽管，引起膽管硬化、阻塞及結構破壞，導致慢性膽汁淤積、膽管纖維化，最終可進展為肝硬化和肝功能衰竭。發(fā)病年齡高峰為40歲，患者多為男性(男女比例為2︰1)，合并炎癥性腸病(IBD)的比例因地區(qū)及人種不同而差異較大，不伴有潰瘍性結腸炎(UC)的患者中女性較多。目前PSC的發(fā)病機制尚未闡明，且尚無被批準的、較為成熟的治療方案。熊去氧膽酸(UDCA)被用作經驗性治療藥物，進展至肝硬化失代償期者可考慮肝移植。PSC的自然病程差異很大，在缺乏有效藥物治療的情況下，疾病從確診發(fā)展至肝移植或死亡的中位生存期為12～18年，有癥狀的患者在隨訪6年后合并肝衰竭、膽管癌等的比例高達41%[1]。對于進展為終末期肝病或嚴重并發(fā)癥的患者，肝移植是唯一有效的治療方法。因此，準確判斷PSC的預后十分必要，以更好地指導制定診療計劃、優(yōu)化醫(yī)療資源分配。

1 基于多因素回歸分析建立的PSC預后模型

早期用于預測PSC預后的單因素存在特異度低、不能反映生存期結果變化的缺點，故目前采用多因素回歸分析(多為COX比例風險回歸分析)來評估PSC的自然病程。目前已建立了11個PSC預后模型，其中被證明具有外部效度的共4個。見表1。

1.1 傳統(tǒng)PSC預后模型

Mayo風險評分是首個PSC預后模型，由Wiesner等[2]于1989年提出，預測變量包括患者年齡、肝臟組織學分期、血清總膽紅素水平、血紅蛋白(Hb)水平、IBD史。根據以上變量計算出危險評分，進而將患者分為低、中、高危組，構建生存曲線。其后Farrant等[3]建立了新的預后模型，認為堿性磷酸酯酶(ALP)水平最具有顯著性意義(RR=14.28)。經單因素分析，認為Mayo風險評分所納入的Hb水平、IBD史與預后無關，并用肝臟組織學分期替代血清總膽紅素水平。以上差異可能與兩個模型的隊列觀察起點不同有關，即Mayo風險評分的觀察起點較晚、患者多處于組織學進展期。為克服以往模型的局限性，Dickson等[4]將來自5個中心的426例患者的資料結合起來研究，預測變量包括患者年齡、血清總膽紅素水平、脾大、肝臟組織學分期。在排除Mayo風險評分中的Hb水平、IBD史以后，該模型的預測效力并未明顯降低。Broomé等[5]調查的瑞典患者隊列占當地PSC患者的40%～50%，多來自初級診所，無癥狀患者占比高達44%，因此可較為全面反映疾病進程。有癥狀患者和無癥狀患者在生存期、生物化學指標、肝臟組織學方面有顯著差異。經單因素分析，只有靜脈曲張出血史具有獨立預后價值。Child-Pugh評分于1964年提出，最初用于評估患者接受門體分流術的風險，納入了膽紅素、白蛋白、肝性腦病、腹水、營養(yǎng)狀況。Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分為改良版，用凝血酶原時間國際標準化比率替代營養(yǎng)狀況[13]。以往40年中，Child-Pugh評分、CTP評分多應用于肝硬化患者以量化肝臟儲備功能。Shetty等[6]提出將CTP評分作為PSC預后模型，隨訪208例患者的7年生存率，CTP評分對應A級為89.8%，B級為68%，C級為24.9%。該評分可充分利用臨資料進行床邊評估，避免了有創(chuàng)性的肝臟組織學活檢。

表1 PSC預后模型一覽表

注：LTX為肝移植；INR為凝血酶原時間國際標準化比率；AST為天冬氨酸氨基轉移酶；PLT為血小板

1.2 目前應用較廣泛的PSC預后模型

改良Mayo風險評分由Kim等[7]于2000年提出，是目前應用較為廣泛的PSC預后模型。該模型共納入405例患者，由5個中心(美國、英國)的數據和Mayo Clinic的關于UDCA治療PSC效果的研究隊列。預后因素包括年齡、膽紅素、白蛋白、AST、靜脈曲張出血史。與以往的模型相比，該評分在方法學、統(tǒng)計學上更科學，克服了有創(chuàng)性(不涉及肝活組織檢查)和主觀性(不涉及肝大、脾大、IBD病史)，是首個被證明具有外部效度的模型(驗證隊列為來自Kings Colloge的124例患者)，但可能存在產生混雜偏倚(UDCA可影響患者的肝臟生物化學指標水平)、隨訪時間短、不能評估患者是否需接受肝移植及時間的缺點。通過隨訪147例PSC患者，比較了改良Mayo風險評分、CTP評分的預后評估效果，結果表明兩個評分具有相關性，但大多數患者集中在CTP評分的低分端(A級+B級占比高達95.2%)，而改良Mayo風險評分則能將患者區(qū)分開來，提示改良Mayo風險評分更適用于評價早期PSC患者[14]。

1.3 時間依賴性的PSC預后模型

考慮到PSC病程中生物化學指標會有波動，時間依賴性COX回歸模型開始受到人們的關注。Boberg等[8]提出了評估PSC患者預后的時間依賴性模型，動態(tài)觀察年齡、膽紅素、白蛋白，計算預后指數。該模型克服了以往模型因固定觀察生物化學指標而高估1年生存率的缺點，因此尤其適用于實際生存期低于1年的患者。作者認為膽紅素在時間依賴性模型中的預測作用更大(HR=2.84)，白蛋白的預測作用則在隨訪5年后開始下降。PSC的典型膽管造影包括肝內外膽管多灶性節(jié)段性狹窄和擴張，進展期患者可表現為長段狹窄、肝內膽管枯枝樣改變、膽囊憩室樣擴張，因此Ponsioen等[9]提出將年齡、肝內外膽管改變(經膽管造影)納入PSC預后模型，其中膽管改變可根據Amsterdam膽管造影分類系統(tǒng)進行量化。Tischenodorf等[10]通過273例患者的隊列構建PSC預后模型，認為年齡、膽紅素、白蛋白、肝大、脾大、肝內外膽管改變具有獨立預后預測價值。考慮到膽紅素可受細菌性膽管炎、膽管重度狹窄影響而出現一過性升高，故膽紅素持續(xù)升高3個月以上才能提示PSC預后不良。

1.4 近3年來提出的PSC預后模型

Amsterdam-Oxford模型于2017年提出，隨訪了來自荷蘭44個基層醫(yī)院的692例患者，預后因素包括年齡、膽紅素、白蛋白、天冬氨酸氨基轉移酶、ALP、血小板，計算患者5年、10年、15年生存率。該模型在隨訪過程中實驗室檢查結果更新時仍具有穩(wěn)定的預測能力[11]。由于Amsterdam-Oxford模型預測能力不足(C-index=0.68)，Goode等[12]通過考察UK-PSC隊列，提出了目前最新的PSC預后模型，以預測2年內結局風險(RSST)、10年內結局風險(RSLT)。RSST相關因素包括膽紅素、白蛋白、Hb、PLT。RSLT預后變量則包括確診PSC時年齡及肝外膽管疾病、白蛋白、ALP、PLT、靜脈曲張出血史。通過RSLT可將患者分為低危、高危兩組。單因素分析顯示，ALP在隨訪第1年時≥2.4倍正常值上限(ULN)或在隨訪第2年時≥2.2倍ULN提示10年內結局預后不良。雖然雜合性HLA-DR* 03∶01風險基因已證實為PSC不良結局風險因素(HR=1.33)，但加入該模型并不能增加預測的準確性。該研究通過驗證隊列(451例)比較了該模型、Mayo風險評分、終末期肝病模型的預測能力，三者在預測RSLT時的C-index分別為0.85、0.69、0.70，提示該模型預測10年內結局的表現更好。

2 其他PSC預后相關因素

2.1 臨床表型

PSC患者的自然病程差異較大，與經典大膽管PSC患者相比，合并IBD、重疊自身免疫性肝炎(AIH)、小膽管類型的預后有所差異。2017年國際PSC研究組考察了大規(guī)模PSC患者隊列(來自歐洲、北美、澳洲的37個中心，共7 121例)，其中合并IBD者占70%，重疊AIH者占6.6%，小膽管PSC者占9%[15]。結果表明，與UC患者相比，CD患者、不合并IBD患者接受肝移植及死亡、發(fā)展為惡性腫瘤的風險顯著下降，這與來自荷蘭44家醫(yī)院的隊列研究結論相符[16]。重疊AIH患者無移植生存期與典型PSC患者相比，差異無統(tǒng)計學意義，但前者發(fā)展為惡性腫瘤的風險較低。ALP及γ-谷氨?；D移酶升高、符合PSC組織病理學特征、膽管造影未見異常，排除繼發(fā)性硬化性膽管炎后可診斷為小膽管PSC，該類患者的預后較好。

2.2 實驗室檢查

近年來陸續(xù)提出多項與肝臟炎性反應、纖維化相關的實驗室指標，可協(xié)助評估PSC患者的預后。血管黏附蛋白-1是一種胺氧化酶，在腸道微生物分泌的巰乙胺刺激下顯著表達于肝竇內皮細胞，可促進α4β7T細胞黏附于肝竇內皮，參與肝臟炎性反應。Trivedi等[17]觀察了來自兩個中心的PSC患者，發(fā)現該酶含量升高是肝硬化(HR=2.02，P=0.012)、死亡的危險因素(HR=3.85，P=0.003)。鈣衛(wèi)蛋白是一種炎性蛋白，又稱為S100A8/A9復合物，研究發(fā)現膽汁中該蛋白水平與膽汁微生物含量、顯性膽管狹窄、未來介入處理膽管病變的發(fā)生呈正相關，可用于區(qū)分早期、進展期PSC患者[受試者工作特征曲線下面積(AUC)=0.80]，其表達水平較高提示無移植生存期短(cut-off值為11 610 ng/mL，P<0.001)，并與Mayo風險評分結果關聯(lián)度好[18]。鈣衛(wèi)蛋白含量須行經內鏡逆行性膽管造影術以收集膽汁測定，為有創(chuàng)性操作，限制了其在長期隨訪中的應用。Vesterhus等[19]發(fā)現PSC患者無移植生存期縮短與外周血中白細胞介素-8(IL-8)水平升高相關，可能是由于PSC合并IBD時發(fā)生“腸漏”現象，即細菌的脂多糖成分進入肝臟，隨后激活膽管上皮分泌IL-8，該因子募集中性粒細胞并上調膽管上皮細胞纖維化相關的基因表達，加重肝臟炎性反應。多項研究證實，某些自身抗體對PSC患者的預后有影響。Mendes等[20]對127例PSC患者的研究發(fā)現，其中12例免疫球蛋白G4(IgG4)升高的患者較其他患者肝臟生物化學指標(總膽紅素、ALP)更高，從確診至接受肝移植的時間顯著縮短。以往研究發(fā)現，IgG4升高見于自身免疫性胰腺炎合并膽管狹窄患者，可能對激素治療有應答，提示此類PSC患者可考慮使用激素治療[21]。抗-GP2抗體是一類胰腺自身抗體，其陽性可見于IBD患者及各類大膽管疾病(如PSC、繼發(fā)性硬化性膽管炎、膽管癌)，研究表明該抗體陽性的PSC患者發(fā)展為膽管癌的風險升高(OR=5.0，P=0.001)[22]。

2.3 肝臟組織病理學

PSC患者典型的肝臟組織病理學表現為“洋蔥皮樣纖維化”，又稱纖維閉塞性膽管炎，即膽管周圍同心圓形纖維化和膽管腔狹窄。Ishak、Nakanuma、Ludwig評分系統(tǒng)以往被用于評價多種肝臟疾病的組織學嚴重程度。de Vries等[23]的研究納入192例PSC患者資料來比較上述評分系統(tǒng)，發(fā)現Nakanuma評分系統(tǒng)能更好地評估預后情況。在臨床應用中應注意活組織檢查的有創(chuàng)性風險及取樣誤差的可能性。

2.4 評價肝臟纖維化的無創(chuàng)性檢查

評價肝臟纖維化的影像學、血清學指標開始受到人們的重視。瞬時彈性成像(TE)已應用于多種肝臟疾病中來評價肝臟硬度，其基線值與隨訪變化值可預測PSC患者發(fā)展為肝硬化失代償、死亡的風險[24]。與TE類似，磁共振彈性成像亦可用于評估PSC患者預后[25]。在臨床應用中，影像學檢查不適用于出現腹水及嚴重肥胖患者。增強肝臟纖維化測試則通過檢測血清中與肝臟纖維化及基質重構相關的3項指標[透明質酸、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)、Ⅲ型前膠原(PⅢNP)]，可用于區(qū)分早期、進展期PSC(AUC=0.81)，水平較高者無移植生存期縮短(HR=1.9，P<0.001)，且與TE結果有良好的相關性[26]。

3 總結與展望

PSC的自然病程是漸進性的，大多數患者從膽管纖維化發(fā)展為肝硬化，再進展至終末期肝病，可發(fā)展為膽管癌。不同PSC患者的自然病程差異很大，且肝臟生物化學指標水平經常波動，增加了PSC預后評估的困難。各個PSC預后模型所預測的中位生存期及最終納入的預測因素有所不同，可能的原因有：存在集合偏倚，即早期研究多為三級轉診中心(如Mayo Clinic、Kings College)及肝臟移植中心(如Medical School of Hannover)所收治的患者，故病情更嚴重；存在零點偏倚，如將觀察起點設置為首次出現PSC相關表現者，則早于至轉診中心就診者或膽管造影證實PSC者；觀察終點不統(tǒng)一，如接受肝移植、死亡(所有病因或肝病相關)。

目前PSC預后相關的研究對象多為西方高加索人群，考慮到不同國家及地區(qū)的HLA、IBD的流行病學資料有所差異，中國PSC患者的預后情況開始受到關注。Lian等[27]對55例中國PSC患者進行回顧性隊列研究，單因素分析顯示，血清總膽紅素水平≥36.5 μmol/L、ALP≥289 U/L提示預后不良，多因素分析顯示，血清總膽紅素水平≥36.5 μmol/L為PSC終點事件的獨立預測因素。近年來提出了多項PSC預后相關的指標，涉及臨床表型、實驗室檢查、肝臟組織病理學檢查及評價肝臟纖維化的無創(chuàng)性檢查，可協(xié)助傳統(tǒng)模型以個體化評估PSC患者預后。