基于Markov模型的納武利尤單抗治療化療后失敗的進(jìn)展期胃癌的成本效果分析

韓佳杞，佘龍江，姚林利，黃進(jìn)

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 腫瘤科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

中國(guó)在2016年發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2009—2011年我國(guó)胃癌的發(fā)病率為679.1（1/10萬(wàn)），男性高于女性，居惡性腫瘤發(fā)病率第2位[1-2]。大多胃癌的患者早期癥狀不明顯，一經(jīng)確診大都處于中晚期。對(duì)于II期及III期的患者，即使經(jīng)過(guò)D2手術(shù)切除及輔助治療后，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)依然很高[3-5]。

納武利尤單抗是一種人IgG4單克隆抗體，可以阻斷PD-1與其配體PD-L1結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞活化及產(chǎn)生細(xì)胞因子的功能，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的作用[6]，已被證實(shí)在非小細(xì)胞肺癌、腎癌、頭頸部鱗癌、黑色素瘤等多種癌癥中有良好效果[7-12]。近期，納武利尤單抗對(duì)比安慰劑在化療失敗后的晚期進(jìn)展期胃癌患者中的隨機(jī)雙盲III期臨床試驗(yàn)ATTRACTION-2數(shù)據(jù)證實(shí)，與安慰劑（生理鹽水）相比，納武利尤單抗的中位總生存（OS）時(shí)間延長(zhǎng)1.12個(gè)月、中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間延長(zhǎng)0.16個(gè)月，均優(yōu)于安慰劑組[13]?；谶@項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，納武利尤單抗在日本被批準(zhǔn)用于化療后進(jìn)展的、不可切除的晚期復(fù)發(fā)性胃癌。

2018年6月15日，納武利尤單抗在中國(guó)獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局（CFDA）的批準(zhǔn)上市，然而，盡管納武利尤單抗為晚期胃癌患者帶來(lái)更長(zhǎng)的生存獲益，其高昂的價(jià)格也對(duì)患者家庭及社會(huì)造成了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如何合理有效地使用有限的醫(yī)療衛(wèi)生資源是納武利尤單抗上市后亟待解決的問(wèn)題。對(duì)其進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)將成為上市后續(xù)患者援助項(xiàng)目（Patient Assistance Program，PAP）、醫(yī)療決策等參考的重要手段[14-15]。因此，本研究將從中國(guó)醫(yī)療保障角度出發(fā)，以經(jīng)濟(jì)學(xué)為理論基礎(chǔ)，構(gòu)建Markov模型評(píng)價(jià)納武利尤單抗在化療失敗的進(jìn)展期晚期胃癌患者中的成本效果性。

1 資料與方法

1.1 患者及分組

患者來(lái)源于以亞洲人群為主要研究對(duì)象的ATTRACTION-2臨床試驗(yàn)[13]。試驗(yàn)隨機(jī)將符合條件的493例患者隨機(jī)分為兩組，分別接受納武利尤單抗治療和安慰劑（生理鹽水）治療（納武利尤單抗組330例，安慰劑組163例）：每2周接受3 mg/kg的納武利尤單抗或相同劑量的安慰劑治療，每6周視為1個(gè)治療周期，直至病情進(jìn)展。根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)在每個(gè)治療周期進(jìn)行1次CT或MRI檢查進(jìn)行療效評(píng)估。兩種組進(jìn)展后的治療方案根據(jù)ATTRACTION-2臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行模擬，療效及不良反應(yīng)的評(píng)估是按照每?jī)蓚€(gè)治療周期進(jìn)行1次CT或MRI檢查。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

運(yùn)用TreeAge Pro 2011軟件建立Markov模型，用來(lái)模擬晚期胃癌患者的疾病發(fā)展過(guò)程。模型分為納武利尤單抗及安慰劑兩個(gè)治療組，并根據(jù)PD-L1的表達(dá)分亞組進(jìn)行分析：PD-L1表達(dá)≥1%的患者定義為PD-L1陽(yáng)性組；PD-L1表達(dá)＜1%的患者定義為PD-L1陰性組。分析每組的總成本值，生命年（life years，LY）以及質(zhì)量調(diào)整壽命年（quality adjusted life years，QALY），計(jì)算出組間的成本差異（ΔC）以及效用值的差異ΔE，從而根據(jù)公式最終計(jì)算得到增量成本效果比值（incremental cost-effectiveness ratio，ICER，ICER=ΔC/ΔE）。

根據(jù)晚期胃癌的疾病進(jìn)展規(guī)律，將患者的疾病劃分為3個(gè)狀態(tài)，分別為PFS狀態(tài)，進(jìn)展（PD）狀態(tài)以及死亡狀態(tài)（圖1）。綜合考慮給藥時(shí)間、治療周期以及療效評(píng)估的時(shí)間，將模型的周期定為6周，總模擬時(shí)間長(zhǎng)度為10年，以確保所有患者在模型運(yùn)行結(jié)束后大都處于死亡狀態(tài)，從而模擬晚期胃癌疾病進(jìn)展的全過(guò)程。

1.3 轉(zhuǎn)移概率的計(jì)算

模擬各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率所用的生存曲線來(lái)自ATTRACTION-2臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)并通過(guò)數(shù)學(xué)模型擬合的方式對(duì)其進(jìn)行模擬及擴(kuò)展。首先，運(yùn)用取點(diǎn)軟件Get Data Graph Digitizer（Version 2.25）對(duì)臨床試驗(yàn)中Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行取點(diǎn)，然后將其運(yùn)用于胃癌生存模型的模擬中。采用Weibull分布對(duì)晚期胃癌患者進(jìn)行生存模擬，因?yàn)槠渚哂徐`活性，被廣泛的應(yīng)用于癌癥的生存模型的模擬中。參考Hoyle等[16]的研究，運(yùn)用R軟件來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)臨床試驗(yàn)中所有生存曲線的Weibull擬合，得到兩個(gè)參數(shù)Shape（γ）和Scale（λ）（表1），并基于這兩個(gè)參數(shù)得到轉(zhuǎn)移概率。具體方法如下：如果將t周期的OS設(shè)為S（t），那么可將特定的t周期的死亡轉(zhuǎn)移概率（M）表示為：那么，S（t）又可以表示為：S（t）=exp（-λtγ）（λ＞0；γ＞0）。最終，可以在Markov模型中將每個(gè)周期的死亡轉(zhuǎn)移概率表示為：1-exp[Scale*（_stage）^Shape-Scale*（_stage+1）^Shape]（_stage表示Markov周期）。用同樣的方法，可以分別對(duì)兩治療組的PFS曲線進(jìn)行Weibull擬合。

圖1 模擬晚期胃癌的疾病進(jìn)展過(guò)程的Markov模型Figure1 Markov model illustrating the development process of advanced gastric cancer

表1 兩種治療方式PFS曲線以及OS曲線Weibull模擬的參數(shù)Table1 Parameters of Weibull simulation for PSF and OS curves of the two treatment methods

1.4 成本和效用值

本研究中國(guó)醫(yī)療保障的角度出發(fā)，計(jì)算直接醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本主要包括藥品的費(fèi)用、給藥成本、不良反應(yīng)的處理以及相關(guān)檢查的成本。給藥的方案參考臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，參照中國(guó)人的平均體質(zhì)量60 kg來(lái)計(jì)算給藥的劑量。納武利尤單抗的價(jià)格采用在中國(guó)上市的價(jià)格。不良反應(yīng)的成本引用自Chongqing等[17]發(fā)表的基于中國(guó)角度出發(fā)的成本效果分析的文章。不良反應(yīng)的發(fā)生率引用臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，且僅計(jì)算了3級(jí)以及3級(jí)以上的嚴(yán)重的需要住院處理的不良反應(yīng)（表2）[18]。隨訪的費(fèi)用包括CT或MRI及實(shí)驗(yàn)室檢查的費(fèi)用，隨訪的方案為每6周進(jìn)行1次CT或MRI檢查，共10次，之后每12周進(jìn)行1次檢查直至病情進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)室檢查為每個(gè)給藥周期1次。其費(fèi)用均來(lái)源于國(guó)內(nèi)大型三甲醫(yī)院。進(jìn)展后的用藥方案及隨訪方案均引用臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

晚期胃癌PFS及PD狀態(tài)的效用值分別為0.797和0.577，數(shù)據(jù)參考Chen等[19]已經(jīng)發(fā)表的文章（表2）。根據(jù)中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指南采用3%的貼現(xiàn)率；意愿支付值（WTP）為3倍的人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）值（178980元），人均GDP的值來(lái)自國(guó)家統(tǒng)計(jì)局發(fā)表的2017年的數(shù)據(jù)為59660元（8836美元）[20]。

表2 成本、效用值以及不良反應(yīng)發(fā)生率的參數(shù)值及其分布Table2 Values and distributions of costs,utilities and risks of adverse events

1.5 敏感度分析

模型的穩(wěn)定性通過(guò)一元敏感度和概率敏感度來(lái)檢驗(yàn)。一元敏感度分析比較13個(gè)參數(shù)，其結(jié)果用龍卷風(fēng)圖表示。概率敏感度分析將各參數(shù)在所建立的模型中以蒙托卡羅模擬的方法將模型運(yùn)行1000次。結(jié)果以散點(diǎn)圖和成本效果可接受曲線的形式表示。敏感度分析所用到的參數(shù)變化范圍及特征分布見(jiàn)表2。

2 結(jié) 果

2.1 基線結(jié)果

在Markov模型運(yùn)行10年后顯示，納武利尤單抗組以及安慰劑組患者幾乎全部處于死亡狀態(tài)。在基線結(jié)果中統(tǒng)計(jì)并展示了兩種治療方案及根據(jù)PD-L1的表達(dá)狀態(tài)分類的亞組在無(wú)進(jìn)展及進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的成本、總成本、LY、QALY、增量成本值、增量效果值以及ICER，結(jié)果顯示在表格中（表3）。對(duì)于PD-L1陽(yáng)性的患者，接受納武利尤單抗治療總體的健康產(chǎn)出值為0.357 QALY（0.526 LY），總成本為221171元；接受安慰劑治療的患者總體的健康產(chǎn)值為0.251 QALY（0.368 LY），總成本為40866元，由此得到納武利尤單抗組相比安慰劑組的ICER值為1700991元/QALY。對(duì)于PD-L1陰性的患者，接受納武利尤單抗治療總體的健康產(chǎn)出值為0.545 QALY（0.845 LY），總成本為333195元；接受安慰劑治療的患者總體的健康產(chǎn)出值為0.403 QALY（0.63 LY），總成本為90285元，由此得到納武利尤單抗組相比安慰劑組的ICER值為1710634元/QALY。

表3 基線結(jié)果Table3 Baseline results

2.2 敏感度分析結(jié)果

一元敏感度分析的結(jié)果用龍卷風(fēng)圖的形式表示（圖2）。從圖中可以看出，納武利尤單抗的價(jià)格是對(duì)結(jié)果ICER值影響最大的變量；PD-L1陽(yáng)性組中（圖2A），當(dāng)使用納武利尤單抗治療2周的價(jià)格在14753.6～22130.4元范圍變化時(shí)，ICER值隨之在1388949～2018025元/QALY的范圍變化；同時(shí)PD-L1陰性組中（圖2B），當(dāng)使用納武利尤單抗治療2周的價(jià)格在14753.6～22130.4元范圍變化時(shí)，ICER值隨之在1388204～2033049元/QALY的范圍變化。此外，PD狀態(tài)的效用值、PFS狀態(tài)的效用值均為對(duì)結(jié)果影響較大的參數(shù)。但各項(xiàng)參數(shù)在規(guī)定的范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)，其ICER值始終大于WTP（178980元）。

圖2 一元敏感度分析龍卷風(fēng)圖 A：PD-L1陽(yáng)性組；B：PD-L1陰性組Figure2 Tornado diagram of one-way sensitivity analysis A: PD-L1 positive group; B: PD-L1 negative group

概率敏感度分析散點(diǎn)圖顯示，所有的點(diǎn)所代表的ICER值均高于WTP值，無(wú)論對(duì)于PD-L1陽(yáng)性還是PD-L1陰性的患者，使用納武利尤單抗治療均不具有成本效果性（圖3）。從概率敏感度分析可接受曲線圖中可以看出，PD-L1陽(yáng)性組中，當(dāng)WTP＞1691500元時(shí)，納武利尤單抗相比安慰劑是更具有成本效果性的（圖4A）；在PD-L1陰性組中，當(dāng)WTP＞1789800元時(shí)，納武利尤單抗相比安慰劑更具有成本效果性（圖4B）。

圖3 概率敏感度分析結(jié)果圖（斜虛線代表中國(guó)的WTP值；橢圓表示95%的范圍） A：PD-L1陽(yáng)性組；B：PD-L1陰性組Figure3 The results of probabilistic sensitivity analysis (the diagonal dotted line representing the WTP threshold in China; the ellipses representing the range of 95% distribution) A: PD-L1 positive group; B: PD-L1 negative group

圖4 成本效果的可接受曲線圖，在不同的WTP值下的優(yōu)勢(shì)策略 A：PD-L1陽(yáng)性組；B：PD-L1陰性組Figure4 Acceptability curves of cost-effectiveness,and dominant strategy at different WTP thresholds A: PD-L1 positive group;B: PD-L1 negative group

3 討 論

胃癌在我國(guó)發(fā)病率高，目前胃癌的早期診斷率平均只有10%左右，致使我國(guó)進(jìn)展期、晚期胃癌患者比例大[21-23]。然而由于晚期胃癌預(yù)后相對(duì)較差，療效欠佳，加之高昂的醫(yī)療費(fèi)用，已發(fā)表的文獻(xiàn)顯示許多新藥物在沒(méi)有醫(yī)保報(bào)銷和慈善援助的情況下幾乎沒(méi)有成本效果性[24-25]。Chen等[19]結(jié)合中國(guó)的國(guó)情進(jìn)行了阿帕替尼在晚期胃癌患者中的成本效果分析研究，結(jié)果顯示阿帕替尼不具有成本效果性：ICER=90154美元/QALY；WTP=23700美元/QALY。隨即，阿帕替尼在中國(guó)開(kāi)展了相應(yīng)的PAP，Bai等[26]考慮了阿帕替尼的援助計(jì)劃后研究結(jié)果表明阿帕替尼具有成本效果性：ICER=21132美元/QALY；WTP=22200美元/QALY。

今年，納武利尤單抗率先通過(guò)了CFDA的批準(zhǔn)成為中國(guó)大陸地區(qū)第一個(gè)獲批的免疫治療藥物，上市后的售價(jià)也是遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美國(guó)、香港及日本地區(qū)。然而，結(jié)合中國(guó)的國(guó)情，免疫治療仍然給患者及社會(huì)資源帶來(lái)了一定的負(fù)擔(dān)。為了提高納武利尤單抗在中國(guó)上市后的可及性、公平性，使其發(fā)揮更大的社會(huì)價(jià)值，改善醫(yī)藥衛(wèi)生資源的配置效率，為臨床醫(yī)生的決策提供參考，筆者規(guī)范的使用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的方法，從中國(guó)的國(guó)情出發(fā)來(lái)評(píng)價(jià)納武利尤單抗的成本效果性。

本研究建立了一個(gè)基于ATTRACTION-2臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的Markov模型來(lái)模擬晚期胃癌患者疾病的整個(gè)過(guò)程，通過(guò)輸入成本、效果等參數(shù)運(yùn)算得出納武利尤單抗對(duì)比安慰劑的成本效果性。根據(jù)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)及PD-L1表達(dá)量對(duì)其進(jìn)行亞組分析。從模型運(yùn)行的基線結(jié)果看，PD-L1陽(yáng)性患者中，納武利尤單抗的治療增加了0.106 QALY的健康產(chǎn)出，但同時(shí)增加了180305元的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；PD-L1陰性患者中，納武利尤單抗的治療增加了0.142 QALY的健康產(chǎn)出，同時(shí)增加242910元的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，得出兩個(gè)亞組的ICER值差別并不大。換句話說(shuō)，PD-L1是否陽(yáng)性并不是影響其成本效果性的主要原因。此外，基線結(jié)果提示PD-L1陽(yáng)性的兩組患者的健康產(chǎn)出均低于PD-L1陰性組，且與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相吻合，進(jìn)一步驗(yàn)證了模型的準(zhǔn)確性。結(jié)合臨床試驗(yàn)的結(jié)果可以得出PD-L1的高表達(dá)可能提示預(yù)后相對(duì)較差，但對(duì)于納武利尤單抗療效的影響較小，因此FDA批準(zhǔn)納武利尤單抗應(yīng)用于化療失敗的進(jìn)展期晚期胃癌患者時(shí)，沒(méi)有限定PD-L1陽(yáng)性的條件。

一元敏感度分析的結(jié)果表明，兩個(gè)亞組中，影響模型運(yùn)算結(jié)果的最主要的因素是納武利尤單抗藥物的價(jià)格。但是在每一個(gè)變量的變化范圍內(nèi)，ICER值均高于WTP值，對(duì)最終的結(jié)論并沒(méi)有影響，這也證明了本研究模型的穩(wěn)定性。納武利尤單抗藥物的成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于安慰劑，是導(dǎo)致其不具有成本效果性的主要原因。既往研究[26]表明阿帕替尼的PAP使患者所負(fù)擔(dān)的藥物成本降低，從而使其具有了一定的經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢(shì)。同樣的，納武利尤單抗在中國(guó)上市后也可以通過(guò)積極實(shí)施PAP，納入醫(yī)保報(bào)銷等措施來(lái)降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而增加納武利尤單抗的推廣率及經(jīng)濟(jì)性。概率敏感度分析得到的可接受曲線提示基于當(dāng)前的中國(guó)基本國(guó)情即WTP值為178980元時(shí)，納武利尤單抗是沒(méi)有成本效果性的。但是，少數(shù)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的地區(qū)以及少數(shù)高收入人群的意愿支付值高于平均水平，為了獲得更佳的治療療效，也推薦其使用納武利尤單抗進(jìn)行治療。

本研究也存在一些局限性。首先，與大多數(shù)的成本效果研究一樣，本研究基于已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行建模，而不是前瞻性的收集數(shù)據(jù)，然而，這種方法的好處是數(shù)據(jù)量大且規(guī)范性適用性更優(yōu)。第二，本模型中應(yīng)用的健康效用估計(jì)雖然來(lái)源于以前發(fā)表的晚期胃癌藥物經(jīng)濟(jì)模型，但仍有可能無(wú)法準(zhǔn)確的反映當(dāng)前模型中的假設(shè)人群。第三，雖然盡可能準(zhǔn)確的模擬真實(shí)的臨床情況，但仍無(wú)法全面的模擬。免疫治療的療效評(píng)估也存在一定特殊性，假性進(jìn)展、新發(fā)病灶、延期效應(yīng)等都是免疫治療的特殊現(xiàn)象，而ATTRACTION-2試驗(yàn)采用的仍是實(shí)體瘤常用的RECIST標(biāo)準(zhǔn)，或許會(huì)對(duì)結(jié)果有一定的影響。最后，在本研究中沒(méi)有納入腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的狀態(tài)和檢測(cè)，主要是因?yàn)槿狈ο嚓P(guān)的研究數(shù)據(jù)，而且對(duì)于這類檢測(cè)以及狀態(tài)對(duì)納武利尤單抗療效的影響缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。隨著相關(guān)研究的深入，后續(xù)的研究也會(huì)將更多影響因素納入構(gòu)建模型。