醋酸阿托西班注射液聯(lián)合鹽酸利托君注射液治療早產的效果及對患者TIMP-1和IL-8的影響*

王煥萍， 武海英

河南省人民醫(yī)院婦產科(河南鄭州 450003)

臨床將妊娠滿28周至不足37周間分娩者稱為早產[1]。早產的主要臨床表現(xiàn)是子宮收縮，最初為不規(guī)律宮縮，常伴有少量陰道出血或血性分泌物，以后發(fā)展為規(guī)律宮縮，宮頸管先消退，然后擴張[2]。基質金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)屬于基質金屬蛋白酶的一種特異性抑制因子，在孕婦妊娠過程中，胎膜基質金屬蛋白酶和基質金屬蛋白酶組織抑制物處于一種動態(tài)平衡狀態(tài)，一旦這種狀態(tài)被打破，極有可能會導致孕婦早產。白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)是一種較為特殊的炎癥因子，和部分生殖病理過程有關，參與及調節(jié)人類生殖、生理以及病理過程的具體機制備受國內外學者關注。醋酸阿托西班注射液用于18歲以上，孕齡24～33周，胎兒心率正常的孕婦，有抑制宮縮，推遲早產的作用[3]。鹽酸利托君注射液可激動子宮平滑肌中的β2受體，抑制子宮平滑肌的收縮，減少子宮的活動從而延長妊娠期。本研究中使用醋酸阿托西班注射液聯(lián)合鹽酸利托君注射液對早產患者進行治療，旨在探究治療效果及對TIMP-1、IL-8水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月至2017年9月于我院接受治療的120例早產患者，按隨機數(shù)字表隨機分為聯(lián)合治療組和單一治療組，每組患者各60例，其中聯(lián)合治療組患者年齡24～38歲，平均(31.3±2.9)歲，孕周28～34周，平均(29.3±3.1)周，體重50.4～75.6 kg，平均(58.6±8.2)kg，初產婦39例，經產婦21例；單一治療組患者年齡23～41歲，平均(33.4±3.1)歲，孕周28～35周，平均(28.3±2.7)周，體重49.6～77.3 kg，平均(56.5±7.9)kg，初產婦36例，經產婦24例。兩組患者在年齡、孕周、體重等一般資料上，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：所有患者均符合《婦產科學》中對早產患者的診斷標準；患者孕周在28周以上，38周以內；每10 min內出現(xiàn)≥1次的規(guī)律宮縮并且伴有宮頸管縮短。排除標準：心、肝、腎臟器官功能不全者；母兒血型不合者；糖尿病、高血壓者；甲狀腺功能亢進者；患有感染性疾病者。本研究已經我院倫理委員會批準，所有患者及家屬均知情，并簽署家屬知情通知書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 單一治療組：使用鹽酸利托君注射液，在500 mL 50 g/L的葡萄糖溶液中加入100 mg鹽酸利托君注射液，對患者進行靜脈滴注，滴注剛開始時，將溶液的滴速控制在0.05 mg/min，每隔10 min增加0.05 mg/mL，等到患者宮縮停止后，繼續(xù)滴注12 h。聯(lián)合治療組：在單一治療組的基礎上給予患者醋酸阿托西班注射液，在180 mL 50 g/L的葡萄糖溶液中加入20 mL醋酸阿托西班注射液，對患者進行靜脈滴注，滴速控制在300 μg/mL，滴注3 h后滴速調至100 μg/min，一直到抑制患者宮縮達到預期的效果，總療程不超過45 h，總量不超過330 μg。

1.2.2 標本采集 抽取兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血5 mL，在抗凝管中保存，之后使用離心機，以2 500 r/min的轉速離心處理15 min，提取血漿，放入潔凈的EP試管中并做好標記，在-70℃環(huán)境中保存，待用。對患者外陰、陰道以及宮頸進行消毒后，使用窺器擴張陰道，用無針頭注射抽取患者羊水5 mL，經過抗凝處理后，用離心機以2 500 r/min的轉速分離，取上清液，放入潔凈的EP試管中并做好標記，在-70℃環(huán)境中保存，待用。

1.2.3 化學發(fā)光分析法檢測TIMP-1表達 采用化學發(fā)光分析法，將待測標本加入化學發(fā)光物質，與催化劑發(fā)生催化反應，與氧化劑發(fā)生氧化反應，形成處于激發(fā)狀態(tài)的中間體，當中間體達到穩(wěn)定時，會發(fā)射出光子，嚴格按照化學發(fā)光分析儀操作步驟，利用發(fā)光信號測量儀測量光子數(shù)值，檢測TIMP-1的水平。

1.2.4 ELISA法檢測IL-8表達 嚴格按照ELISA試劑盒說明書進行操作，把待測樣本加入ELISA試劑盒中，待測樣本中受檢測物質與固相載體上的酶量充分結合，并成一定的比例，用洗滌的方法出去雜質，加入到微孔板酶標儀中，其形成的復合物中加入酶反應的底物，最后形成有色產物，通過比色檢測樣本中IL-8的量，進行接下來的指標水平比較。

1.2.5 藥物起效時間及妊娠延長時間觀察 通過對120例早產患者分別給予用藥治療，記錄聯(lián)合治療組患者和單一治療組患者用藥后藥物起效時間(患者開始用藥到患者宮縮得到有效抑制的時間)及妊娠延長時間并進行組間比較。

1.2.6 治療效果判定標準 根據(jù)《婦產科學》中對早產患者治療效果的判定標準，本研究將早產患者妊娠結局分為保胎成功和保胎失敗。保胎成功：患者下腹變硬、陰道流血、羊水流出等臨床癥狀有明顯改善，妊娠期繼續(xù)，宮縮被抑制超過48 h以上；保胎失?。夯颊呋颊呦赂棺冇?、陰道流血、羊水流出等臨床癥狀沒有改善傾向，宮縮沒有被抑制，孕期沒有延長。足月分娩：孕期延長至38～40周。

1.2.7 不良反應發(fā)生情況 通過對120例早產患者分別給予用藥治療，對聯(lián)合治療組患者和單一治療組患者用藥后出現(xiàn)的胸部不適、頭痛、心動過速等不良反應情況并進行數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計兩組的不良反應發(fā)生率并進行組間比較。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清TIMP-1、IL-8表達水平觀察 兩組患者治療前血清TIMP-1、IL-8表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；聯(lián)合治療組患者治療后血清TIMP-1表達水平明顯高于單一治療組患者治療后，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組患者治療后血清IL-8表達水平顯著低于單一治療組患者治療后(P<0.05)。見表1。

項目例數(shù)TIMP-1IL-8治療前治療后治療前治療后聯(lián)合治療組60102.34±31.25131.25±25.61186.36±23.4767.36±8.64單一治療組60103.14±30.68110.27±28.15185.92±23.53104.62±15.69t值0.113.260.0812.30P值>0.05<0.05>0.05<0.05

2.2 兩組患者治療前后羊水中TIMP-1、IL-8表達水平觀察 兩組患者治療前羊水中TIMP-1、IL-8表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；聯(lián)合治療組患者治療后羊水中TIMP-1表達水平明顯高于單一治療組患者治療后，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組患者治療后羊水中IL-8表達水平顯著低于單一治療組患者治療后(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者藥物起效時間與妊娠延長時間觀察 聯(lián)合治療組患者藥物起效時間明顯短于單一治療組患者藥物起效時間，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組患者妊娠延長時間顯著長于單一治療組患者妊娠延長時間(P<0.05)。見表3。

項目例數(shù)藥物起效時間(h)妊娠延長時間(d)聯(lián)合治療組602.45±0.6428.91±4.56單一治療組606.87±1.1220.62±2.73t值20.279.22P值<0.05<0.05

2.4 兩組患者治療效果觀察 聯(lián)合治療組患者保胎成功率顯著高于單一治療組患者保胎成功率(P<0.05)；聯(lián)合治療組患者保胎失敗率明顯低于單一治療組患者保胎失敗率，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組足月分娩率顯著高于單一治療組足月分娩率(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療效果比較 例(%)

2.5 兩組患者不良情況觀察 聯(lián)合治療組患者總不良反應率明顯低于單一治療組患者總不良反應率，差異有統(tǒng)計學意義(2=4.14,P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應情況比較 例(%)

3 討論

孕婦妊娠期達到28周，并且在37孕周內間分娩的，臨床上將其稱之為早產[4]，此時分娩而出的新生嬰兒則被稱之為早產兒。早產屬于一種產科中臨床上較為常見的妊娠并發(fā)癥，是產科臨床經常面對的一項重大難題[5]。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國妊娠期婦女早產現(xiàn)象占分娩總數(shù)的10%左右，并且大約有15%的早產嬰兒死于嬰兒期，因此對于早產現(xiàn)象的預防和治療有著十分重要的意義。由于近年我國醫(yī)護水平一直呈現(xiàn)上升趨勢，對于早產現(xiàn)象的臨床治療和監(jiān)護手段也在不斷的進步，所以早產嬰兒生存率也隨之顯著提升，而傷殘率則呈不斷下降趨勢[6]。

醋酸阿托西班注射液的主要成分為醋酸阿托西班。醋酸阿托西班是一種類似于縮宮素的藥物，能夠通過競爭子宮平滑肌細胞膜上的縮宮素受體，從而起到抑制妊娠期婦女子宮收縮的作用，臨床上適用于不明原因的早產孕婦[7]。鹽酸利托君注射液作為一種臨床上較為常用的β2腎上腺素受體激動劑，能夠激活人體細胞內腺苷酸環(huán)化酶，可以起到激動子宮平滑肌中的β2受體、抑制子宮平滑肌收縮以及減少孕婦子宮活動的作用，從而達到延長孕婦妊娠期時間的目的，發(fā)揮著安胎的作用[8]。本研究結果顯示，使用醋酸阿托西班注射液聯(lián)合鹽酸利托君注射液對早產癥狀進行治療，藥物起效時間較快，妊娠延長時間更加明顯，說明兩者聯(lián)合進行治療，能夠更快、更有效起到抑制妊娠期婦女宮縮的作用，從而使孕婦妊娠期孕周延長，有效地避免孕婦早產現(xiàn)象的出現(xiàn)，從而提高新生兒的生存率以及身體健康狀況。

白細胞介素是白細胞和淋巴細胞之間相互作用形成的淋巴因子，和血細胞生長因子之間相互作用，保持協(xié)調，在造血和調節(jié)免疫系統(tǒng)功能中發(fā)揮著重要的作用。IL-8屬于趨化因子家族中的一種細胞因子，是一種較為特殊的炎癥因子[9]。IL-8能夠與其特異性受體結合而發(fā)揮作用，從而參與人的排卵、黃體形成、子宮內膜增殖、蛻膜化以及胚胎著床等一系列的生殖過程，IL-8還與部分生殖病理過程有關，例如子宮內膜異位癥以及自然流產等。IL-8參與及調節(jié)人類生殖、生理以及病理過程的具體機制備受國內外學者關注，目前獲得國內外大多數(shù)學者普遍認可的一種觀點就是IL-8通過與其特異性受體的結合，從而引發(fā)、參與一系列生物學事件，并在其中發(fā)揮著重要的作用[10-11]。此外炎癥細胞還可以分泌產生溶酶體酶，從而誘導胎膜組織的壞死及松弛，從而導致胎膜早破發(fā)生，成為引發(fā)早產的一個極為重要的原因。本研究結果顯示，在早產患者血清及羊水中IL-8均有表達水平明顯過高的情況出現(xiàn)，說明IL-8分泌量的增加可能是引發(fā)早產癥狀的一個十分重要的誘因，可以作為對早產患者臨床診斷、治療以及預后的一個重要指標。使用醋酸阿托西班注射液聯(lián)合鹽酸利托君注射液進行治療后，早產患者血清及羊水中IL-8水平均出現(xiàn)明顯下調，說明醋酸阿托西班注射液聯(lián)合鹽酸利托君注射液能夠通過調控IL-8水平對機體生殖過程造成影響，從而起到治療早產的目的。

TIMP-1是內源性內分泌蛋白，是一種重要的基質金屬蛋白酶組織抑制物[12]，屬于基質金屬蛋白酶的一種特異性抑制因子，在孕婦妊娠過程中，胎膜基質金屬蛋白酶和基質金屬蛋白酶組織抑制物處于一種動態(tài)平衡狀態(tài)，一旦這種動態(tài)平衡狀態(tài)被打破，并向胎膜以及宮頸細胞外基質降解方向發(fā)展，就會導致孕婦胎膜張力減弱甚至破裂，出現(xiàn)宮頸基質內結締組織松弛和解離、宮頸擴張度增加的現(xiàn)象，從而導致孕婦早產現(xiàn)象的發(fā)生[13-14]，本研究結果表明，醋酸阿托西班注射液與鹽酸利托君注射液聯(lián)合治療早產癥狀能夠有效地對妊娠期婦女血清以及羊水中TIMP-1、IL-8的表達水平進行調控，從而達到臨床治療早產的目的。

臨床治療早產還要特別注意胎兒安全問題。本研究結果顯示，使用醋酸阿托西班注射液與鹽酸利托君注射液聯(lián)合治療早產能夠發(fā)揮較好的安胎效果，較為明顯改善早產患者的妊娠結局，對早產患者的身體健康及家庭和睦有著重要的意義,本研究結論與劉月華[15]研究結論保持一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，使用醋酸阿托西班注射液、鹽酸利托君注射液聯(lián)合治療還可以降低早產患者治療過程中不良反應的發(fā)生，對妊娠期婦女更為安全。

綜上所述，醋酸阿托西班注射液聯(lián)合鹽酸利托君注射液治療早產，能夠有效延長孕婦妊娠時間，臨床安胎效果更佳且對孕婦較為安全，值得臨床推廣應用。當然，本研究為單中心研究，樣本含量有限，相關研究結論有待進一步驗證。