早產(chǎn)兒代謝性骨病的高危因素分析*

王美茜， 武彥秋， 劉利蕊， 周啟立， 趙宏偉， 曹芮， 劉霞

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科(河北承德 067000)

近年來， 隨著圍生醫(yī)學(xué)各種醫(yī)療新技術(shù)的迅速發(fā)展及NICU診療技術(shù)的提高，越來越多的早產(chǎn)兒甚至超未成熟兒得以存活，但其并發(fā)癥及其存活后的生存質(zhì)量問題也日益凸顯，早產(chǎn)兒代謝性骨病(MBDP) 即為常見問題之一。MBDP又稱早產(chǎn)兒骨質(zhì)減少癥[1]，MBDP是由于各種原因?qū)е碌拟}、磷等礦物質(zhì)含量異常，血堿性磷酸酶(ALP)升高，最終造成骨礦物質(zhì)含量減少，骨小梁數(shù)量減少、骨皮質(zhì)變薄等骨骼改變的疾病[1]，本病多發(fā)生于生后第10周至第16周，早期通常無癥狀，僅有血生化的改變[2]。但隨疾病進(jìn)展，可出現(xiàn)佝僂病樣表現(xiàn)、骨折，遠(yuǎn)期可能對其最終身高造成影響。MBDP產(chǎn)兒代謝性骨病并非罕見，但相關(guān)的研究較少，本研究即是對MBDP的發(fā)生率及其高危因素進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究對象是從2015年10月至2018年7月我院出生并定期隨訪的早產(chǎn)兒。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及家長書面支持同意。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡<37周；(2)出生24 h內(nèi)入院且健康存活；(3)檔案資料完整；(4)排除先天性遺傳代謝性疾病、嚴(yán)重先天性胃腸道畸形及先天性心臟病。

納入符合標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒297例，其中男嬰139例，女嬰158例。胎齡25.71～36.86周，平均(33.23±2.22)周，出生體重(0.72～3.60)kg,平均(1.99±0.51)kg 。住院時(shí)間(10～91)d，平均(19.78±16.02)d。

1.2 研究方法 收集入選病例的一般情況：性別、胎齡、出生體重；產(chǎn)前情況(母親是否合并妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、婦科炎癥，產(chǎn)前是否有胎膜早破)；出生情況：分娩方式、是否窒息，是否為宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩(IUGR)；住院期間情況：靜脈營養(yǎng)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、合并感染、住院時(shí)間等；住院期間應(yīng)用藥物情況：是否應(yīng)用呋塞米、苯巴比妥鈉、咖啡因等藥物

1.3 MBDP診斷標(biāo)準(zhǔn) 血清堿性磷酸酶>900 U/L、磷<1.8 mmol/L[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率[n(%)]表示，率的比較采用2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；偏正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(P25，P75)]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)入logistic回歸分析以確定MBDP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪的早產(chǎn)兒中MBDP的發(fā)生率 入選的297例早產(chǎn)兒中，149例被診斷為MBDP，發(fā)生率為50.17%。同時(shí)本研究根據(jù)胎齡將入選早產(chǎn)兒分為早期早產(chǎn)兒(<32周)、中期早產(chǎn)兒(32～35周)、晚期早產(chǎn)兒(>35周)，并比較不同胎齡間MBDP發(fā)生率，結(jié)果顯示胎齡越小，MBDP的發(fā)生率越高(2=42.091，P<0.01)， 見表1。根據(jù)出生體重將入選病例分為超低出生體重兒(<1 000 g)、極低出生體重兒(1 000～1 500 g)、低出生體重兒(1 501～2 500 g)，正常體重兒(>2 500 g)，結(jié)果顯示出生體重越小，MBDP的發(fā)生率越高(2=40.651，P<0.01)，見表2。

表1 不同出生胎齡早產(chǎn)兒MBDP的發(fā)生率例(%)

表2 不同出生體重早產(chǎn)兒MBD的發(fā)生率例(%)

2.2 MBDP危險(xiǎn)因素的單因素分析 將妊娠期高血壓、糖尿病、婦科炎癥、胎膜早破、性別、胎齡、出生體重、出生窒息史、分娩方式、IUGR、住院時(shí)間、靜脈營養(yǎng)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、合并感染、應(yīng)用呋塞米、苯巴比妥鈉、咖啡因等影響因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果見表3。

2.3 MBDP高危因素的二分類非條件logistic回歸分析 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入logistic回歸分析。Logistic回歸分析顯示小胎齡、低出生體重、IUGR是MBDP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早產(chǎn)兒出生胎齡、出生體重及合并IUGR與MBDP的發(fā)生呈正相關(guān)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表4。

3 討論

MBDP最早由英國兒科協(xié)會(huì)營養(yǎng)學(xué)組提出，認(rèn)為其發(fā)生與鈣、磷等礦物質(zhì)代謝異常及維生素D、甲狀旁腺素(PTH)異常分泌有關(guān)，最終導(dǎo)致骨礦物質(zhì)含量減少。Namgung等[4]研究顯示超低出生體重兒MBDP發(fā)病率可高達(dá)55%，極低出生體重兒MBDP發(fā)病率約為23%，本研究病例中超低及極低出生體質(zhì)量兒的發(fā)生率均高于其統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，可能與本數(shù)據(jù)收集地區(qū)經(jīng)濟(jì)條件、孕母光照程度等因素有關(guān)。

胎兒通過胎盤獲得大部分必需的營養(yǎng)物質(zhì)，孕母的營養(yǎng)狀態(tài)直接影響到胎兒[4]。骨形成和礦化過程受多種因素的影響，膠原基質(zhì)合成需要足夠的蛋白質(zhì)和能量，而骨礦化則需要足夠的鈣和磷[5]。母親孕期的并發(fā)癥如妊娠期高血壓、糖尿病、合并感染等，導(dǎo)致宮內(nèi)鈣、磷等礦物質(zhì)運(yùn)輸減少，增加MBDP的風(fēng)險(xiǎn)。

因素MBDP非MBDP2/t/Z值P值妊娠期高血壓[例(%)]30(20.13)16(10.81)4.9310.026妊娠期糖尿病[例 (%)]35(23.48)18(12.61)6.4990.011婦科炎癥[例(%)]10(6.71) 2(1.35)5.5020.019胎膜早破[例(%)]30(20.13)14(9.45) 6.7040.010胎齡(周)32.32±2.4334.14±1.557.727<0.001出生體重(kg)1.819±0.5252.176±0.4336.420<0.001合并IUGR[例(%)]40(26.84)7(4.73)27.263<0.001出生窒息史[例(%)]12(8.05) 7(4.72)1.3700.242剖宮產(chǎn)[例(%)]139(93.29) 130(87.84) 2.5830.108男性[例(%)]71(47.65)68(45.94)0.0870.768合并感染[例(%)]23(15.43)10(6.75) 5.6630.017住院時(shí)間(d)?12(9.5,20)11(9,13) -2.9640.003應(yīng)用靜脈營養(yǎng)時(shí)間(d)?6(0,11)3(0,8) -2.8170.005機(jī)械通氣時(shí)間(d)?1(0,7.5)0(0,3) -3.3400.001呋塞米(次)?0(0,1) 0(0,1) -2.6730.008苯巴比妥鈉(次)?0(0,1) 0(0,1) -2.3560.018咖啡因(次)?0(0,3) 0(0,0) -2.3000.021

*以M(P25,P75)表示

表4 MBDP危險(xiǎn)因素的logistic多因素回歸分析

機(jī)械因素在胎兒礦物質(zhì)的增加中起著重要作用[6]。體育活動(dòng)會(huì)增加兒童、青少年和成年人的骨密度。缺乏活動(dòng)會(huì)破壞成骨與破骨的平衡，導(dǎo)致骨吸收和骨密度降低，從而對骨骼的發(fā)育產(chǎn)生影響[7-8]。早產(chǎn)兒生后常因呼吸困難而應(yīng)用有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，因抵抗力低下合并感染等，使住院時(shí)間延長，限制其活動(dòng)，減少機(jī)械因素的刺激，導(dǎo)致骨負(fù)荷減少，新骨形成減少，甚至骨脫礦[8]。在Litmanovitz等[9]最近的一項(xiàng)研究中，每天兩次的輔助鍛煉減弱了極低出生體質(zhì)量嬰兒的骨強(qiáng)度下降。本研究亦證實(shí)長期的機(jī)械通氣及住院時(shí)間延長均為MBDP的危險(xiǎn)因素。

很多新生兒期常用的藥物，如利尿劑和黃嘌呤等藥物刺激破骨細(xì)胞活化，降低鈣的吸收，增加腎臟對鈣的排泄，導(dǎo)致骨質(zhì)減少；某些抗驚厥藥物如苯巴比妥鈉或咖啡因等，可使腎臟對尿鈉排泄增加，從而影響體內(nèi)鈣、磷的代謝。Ali等[10]研究結(jié)果顯示，長時(shí)間應(yīng)用咖啡因與MBDP的發(fā)生有很強(qiáng)的相關(guān)性。本研究中長期應(yīng)用利尿劑、苯巴比妥鈉及咖啡因亦為MBDP發(fā)生的高危因素，所以避免延長不必要的治療至關(guān)重要[11]。

本研究logistic多因素回歸分析顯示，出生胎齡、出生體重、IUGR是MBDP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，出生體重越低、胎齡越小，MBDP的發(fā)生率越高，這與Chin等[12]的研究結(jié)果一致。在本研究中，IUGR的早產(chǎn)兒MBDP發(fā)生率顯著增高，IUGR的發(fā)生多與母親妊娠期疾病有關(guān)，早有研究指出胎兒的骨礦化發(fā)生在孕后期，早產(chǎn)兒尤其是極早早產(chǎn)兒錯(cuò)過了最佳的礦物質(zhì)增生期，而各種原因?qū)е聦m內(nèi)生長發(fā)育遲緩進(jìn)一步影響骨礦化[13-16]。另外早產(chǎn)兒腎功能不成熟，其腎小管重吸收能力有限，磷酸鹽排泄閾值也較低，導(dǎo)致大量鈣離子及磷酸鹽通過腎臟排泄[17]，早產(chǎn)兒、低出生體重兒，尤其是患有IUGR的早產(chǎn)兒往往存在各器官系統(tǒng)發(fā)育不完善[18]，其胃腸道功能發(fā)育不成熟，且易并發(fā)消化道疾病，導(dǎo)致腸內(nèi)進(jìn)食受限、PN延長和礦物質(zhì)吸收減少[19]，而骨礦化需要足夠的鈣和磷，鈣、磷等礦物質(zhì)在靜脈營養(yǎng)中的溶解度有限[20]，從而進(jìn)一步增加了MBDP的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，早產(chǎn)兒MBD現(xiàn)已成為越來越突出的問題，其相關(guān)危險(xiǎn)因素涉及多個(gè)方面。因此，應(yīng)加強(qiáng)孕期保健，減少 IUGR 及早產(chǎn)的發(fā)生，實(shí)施積極的營養(yǎng)策略，盡早開始腸內(nèi)營養(yǎng)，早期定期檢測血堿性磷酸酶及血磷，定期隨訪，提高對MBD高危兒的認(rèn)識(shí)，對預(yù)防、早期診斷及減少早產(chǎn)兒MBD的發(fā)生有積極的作用。