不同初始治療時(shí)機(jī)對先天性甲狀腺功能減退癥患兒的治療效果分析*

高苗苗, 范惠霞, 閻亞瓊

1山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(山西太原 030001)；山西省婦幼保健院 2保健部， 3新生兒疾病篩查中心(山西太原 030013)

先天性甲狀腺功能減退癥(CH)是由于母孕期、胎兒期以及外界環(huán)境三方面因素共同作用，引起甲狀腺發(fā)育不良或者甲狀腺激素合成障礙從而導(dǎo)致的兒科內(nèi)分泌疾病[1]。因該病早期臨床癥狀缺乏特異性，且對患兒的體格、智力發(fā)育有較大影響，給患兒家庭和社會造成巨大負(fù)擔(dān)，因此確診并及時(shí)有效地治療尤為重要[2-3]。新生兒疾病篩查通過對新生兒的足跟血進(jìn)行分析，使得CH的早發(fā)現(xiàn)、早治療成為可能。我國于1981年首次在上海開展新生兒疾病篩查工作，并于1994年頒布了《中華人民共和國母嬰保健法》，使新生兒疾病篩查工作有了法律保障。山西省婦幼保健院于2004年成立新生兒疾病篩查中心，在2004—2010年期間負(fù)責(zé)全省的新生兒疾病篩查工作，而目前主要負(fù)責(zé)山西省6個(gè)地區(qū)(太原、晉中、臨汾、忻州、呂梁、陽泉)的新篩工作，截止2014年篩查率已達(dá)到92.38%，平均發(fā)病率為1/2 294[4]。本研究通過對在山西省新生兒疾病篩查中心確診且資料完善的84例CH患兒按不同初始治療時(shí)機(jī)分組，比較兩組患兒在不同月齡時(shí)的甲狀腺功能及體格、智力發(fā)育情況，為患兒選擇最佳的治療時(shí)機(jī)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年10月至2016年10月在山西省新生兒疾病中心共確診CH患兒160例，排除高促甲狀腺激素(TSH)血癥、隨訪不規(guī)范，以及未隨訪至2歲的患兒，本次入選的CH患兒共計(jì)84例。其中男41例，女43例，孕周37～42.3周，平均(39.6±1.1)周。根據(jù)不同初始治療時(shí)機(jī)分為1月內(nèi)治療組(38例)與1～3月治療組(46例)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：采用電化學(xué)發(fā)光法測定初篩陽性患兒的甲狀腺功能，TSH升高，游離甲狀腺素(FT4)降低，診斷為CH；TSH升高，F(xiàn)T4正常，診斷為高TSH。

1.2 治療方法 患兒確診后均給予左甲狀腺素鈉(L-T4)替代治療，初始治療劑量為6～8 μg/(kg· d)，治療1個(gè)月后復(fù)查甲功，根據(jù)甲功檢測結(jié)果以及身高、體重和個(gè)體差異調(diào)整給藥劑量。在甲狀腺功能正常情況下，1歲內(nèi)2～3個(gè)月復(fù)查1次，1～3歲3～4個(gè)月復(fù)查1次，同時(shí)定期進(jìn)行體格及智力發(fā)育評估。

1.3 甲狀腺功能檢測方法 采用電化學(xué)發(fā)光法(儀器：CentaurXP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀；廠家：Siemens Heal thcare Diagnosticsbinc)測定甲狀腺功能：TSH(0.64～6.27 mIU/L)、FT4(12.1～18.6 μmol/L)。

1.4 體格智力評價(jià)方法 體格發(fā)育評價(jià)：由專人測定，采用首都兒研所生長發(fā)育研究所制作的0～18歲青少年身高、體重百分位表(男、女)，使用百分位法。

智力測驗(yàn)：由專人負(fù)責(zé)，采用首都兒研所研制的0～6歲嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育量表對CH患兒的神經(jīng)心理發(fā)育狀況進(jìn)行評價(jià)，包括大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)動(dòng)作、適應(yīng)能力、語言、社交行為5個(gè)能區(qū)，≥130為優(yōu)秀，115～129為中上，85～114為中等，70～84為中下，≤69為落后。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的基本情況比較 兩組男、女患兒的出生體重、身高及孕周相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

項(xiàng)目男出生體重(kg)出生身高(cm)女出生體重(kg)出生身高(cm)孕周(周)1月內(nèi)治療3.4±0.550.4±2.03.5±0.450.7±2.539.8±0.91～3月內(nèi)治療3.4±0.549.8±1.53.3±0.550.6±1.539.5±1.2t值0.1561.0831.6910.1221.530P值0.8750.2860.0980.9040.130

2.2 兩組患兒在6、12、24月時(shí)的甲狀腺功能比較 經(jīng)過治療后，兩組患兒在6、12、24月3個(gè)月齡時(shí)的TSH與FT4水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2、3。

表2 兩組患兒TSH水平比較 M(P25，P75)mIU/L

2.3 兩組患兒在6、12、24月時(shí)的體格發(fā)育比較 經(jīng)過L-T4治療后，男性與女性患兒在6、12、24月3個(gè)月齡的身高、體重差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4、5。

2.4 兩組患兒在6月、12月、24月時(shí)的智力發(fā)育比較 與1～3個(gè)月內(nèi)治療的患兒相比，1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行治療的患兒在12月齡時(shí)的社交行為評分較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而兩組患兒在6、24月齡時(shí)的5個(gè)能區(qū)評分以及12月齡的其他能區(qū)評分相比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6～8。

表3 兩組患兒FT4水平比較 M(P25，P75)μmol/L

指標(biāo)項(xiàng)目例數(shù)6月12月24月體重(kg)1月內(nèi)治療178.3±1.110.2±1.112.5±1.41～3月內(nèi)治療248.6±1.09.8±0.912.7±1.0t值-0.7641.108-0.488P值0.4620.2750.628身高(cm)1月內(nèi)治療1769.3±3.376.7±1.787.5±2.81～3月內(nèi)治療2468.1±3.076.3±1.788.7±2.5t值1.1450.666-1.416P值0.2590.5090.165

指標(biāo)項(xiàng)目例數(shù)6月12月24月體重(kg)1月內(nèi)治療217.8±0.910.4±1.311.2±1.31～3月內(nèi)治療228.0±1.19.8±1.012.0±1.5t值-0.5571.629-1.793P值0.5810.1110.080身高(cm)1月內(nèi)治療2166.3±2.775.3±3.185.5±4.21～3月內(nèi)治療2266.8±2.475.0±1.686.6±3.7t值-0.6470.434-0.913P值0.5210.6710.366

表6 兩組患兒6月智力發(fā)育情況比較 M(P25，P75)

表7 兩組患兒12月智力發(fā)育情況比較 M(P25，P75)

表8 兩組患兒24月智力發(fā)育情況比較 M(P25，P75)

3 討論

CH是兒童智力、體格發(fā)育遲緩最常見的可預(yù)防原因。CH與智力發(fā)育遲緩的關(guān)系，最早是由一位內(nèi)科醫(yī)生兼煉金術(shù)士Paracelsus在16世紀(jì)提出的[6]。眾所周知，甲狀腺激素主要作用于神經(jīng)元的遷移和分化、髓鞘形成和突觸形成，因此在胎兒和出生后的大腦發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用[7]。研究顯示，宮內(nèi)甲狀腺激素缺乏可能會對胎兒的視覺注意力、記憶力和運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生影響，而出生后，甲狀腺功能減退也可能導(dǎo)致語言、口頭、注意力和記憶能力方面的認(rèn)知障礙[8],動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，甲狀腺功能低下的青春期大鼠在記憶力方面、情感運(yùn)動(dòng)方面等均不如正常大鼠[9]。另外，甲狀腺激素還可通過影響骨化中心發(fā)育，軟骨骨化，使骨骼和牙齒生長受限，從而導(dǎo)致患兒體格發(fā)育落后[10]。在新生兒篩查時(shí)代之前，智力與體格發(fā)育障礙是CH兒童的常見癥狀，新生兒篩查的引入，使CH的治療時(shí)機(jī)大大提前，有效避免了智力與體格發(fā)育障礙。有研究發(fā)現(xiàn)，對于甲狀腺功能減退癥患兒盡早實(shí)施替代治療，可以獲得良好的預(yù)后，多數(shù)較早接受L-T4替代治療的患兒成年后身高基本達(dá)到正常水平[11-12]。國內(nèi)的部分研究也顯示1月內(nèi)治療的CH患兒其體格發(fā)育明顯優(yōu)于1月后治療的患兒[13-15]。而在智力發(fā)育方面，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)CH患兒在1月齡內(nèi)開始治療，其神經(jīng)發(fā)育可接近正常水平[16],也有研究發(fā)現(xiàn)出生后2周內(nèi)即開始治療的患兒，其長期預(yù)后效果最佳，而如果治療時(shí)機(jī)超過兩周，即使在2月齡內(nèi)治療，其后期的神經(jīng)發(fā)育也無法達(dá)到正常水平[17-18]，總之治療時(shí)機(jī)是影響CH患兒神經(jīng)發(fā)育的重要因素[19]。本研究中不同時(shí)機(jī)治療組男性與女性患兒在出生以及6、12、24月3個(gè)月齡的身高、體重差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),這與楊景暉等[20]研究報(bào)道的結(jié)果一致。此外，兩組患兒在6月與24月的5個(gè)能區(qū)評分也差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，僅在12月時(shí)的社交行為方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這與楊景輝、姜雪錦、鄭潔麗等[20-22]的研究結(jié)果有所不同，考慮其原因可能有：第一，治療時(shí)機(jī)的分組范圍情況不同，導(dǎo)致上述差異；第二，本研究入選的患兒多數(shù)在2月齡內(nèi)開始治療，僅有7例患兒在2月齡后治療，這可能是導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育能區(qū)評分不同的重要原因。另外，通過比較兩組甲狀腺功能發(fā)現(xiàn)，兩組患兒在6、12、24月時(shí)的TSH水平與FT4水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該結(jié)果提示只要確診后及時(shí)治療，定期隨訪，并根據(jù)個(gè)體化差異調(diào)整L-T4給藥劑量，患兒的甲狀腺激素水平就能維持在正常范圍內(nèi)。此外，在治療后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，部分患兒出現(xiàn)TSH升高，F(xiàn)T4降低情況，需增加給藥劑量；反之，另一部分患兒出現(xiàn)TSH降低，F(xiàn)T4升高情況，需降低給藥劑量，這種甲狀腺功能異常及給藥劑量的變化可能對于患兒最終的疾病轉(zhuǎn)歸具有預(yù)測意義，這與Fu等[23]研究報(bào)道的永久性甲狀腺功能低下患者在最初幾年需要增加L-T4的劑量，而暫時(shí)性甲狀腺功能低下患者需要減少L-T4的劑量的情況相一致。本研究表明，CH患兒智力發(fā)育與初始治療時(shí)機(jī)有關(guān)，生后1月內(nèi)治療組其智力優(yōu)于1～3月內(nèi)治療組。

盡管新生兒疾病篩查大大改善了兒童CH的預(yù)后，但這并不意味著早期和適當(dāng)?shù)腖-T4替代治療可以獲得與正常兒童相同的健康結(jié)果,部分患兒仍存在輕微的認(rèn)知缺陷[24]。該情況主要與甲狀腺激素的初始治療時(shí)機(jī)、初始治療劑量、確診時(shí)CH的嚴(yán)重程度、骨成熟度等因素有關(guān)，其中治療時(shí)機(jī)最為重要，越早治療，效果越好[25]。因此，對于CH患兒的治療，除早發(fā)現(xiàn)、早治療外，選擇合適的初始給藥劑量并進(jìn)行長期預(yù)后監(jiān)測也尤為重要。