參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪對潰瘍性結(jié)腸炎兒童和青少年炎癥因子與免疫功能的影響

錢衛(wèi)珍，張衛(wèi)峰

(浙江省臨海市中醫(yī)院肛腸科，臨海 317000)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是慢性非特異性炎癥疾病，其臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、膿血便及里急后重，多發(fā)于直腸、結(jié)腸黏膜或黏膜下層，易遷延反復(fù)，可發(fā)生癌變，已被世界衛(wèi)生組織(WHO)列入難治疾病[1]。其中小兒患者多發(fā)于青春與學(xué)齡期。目前，臨床研究發(fā)現(xiàn)UC發(fā)病機(jī)制可能與環(huán)境、腸道共生菌、遺傳、黏膜免疫、炎癥反應(yīng)等一種或多種因素有關(guān)，腸道黏膜免疫平衡破壞，腸道免疫亢奮致使黏膜受損，早期正確治療對少兒預(yù)后尤為重要[2]。美沙拉嗪作為治療UC的首選藥物之一，短期療效明顯，緩解率高，但存在不良反應(yīng)多、治愈難度大、長期服用毒副作用大等缺陷[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為UC屬于“泄瀉”“痢疾”“腸癖”等范疇，因脾虛濕困，濕熱蘊(yùn)結(jié)，腸道氣血瘀滯，化腐成膿所致[4-5]。近年來，參苓白術(shù)散已被廣泛應(yīng)用于臨床UC患者的治療，取得顯著效果，但對于作用機(jī)制的研究鮮有報道。2014年3月—2017年8月，筆者采用參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療兒童和青少年UC，取得顯著效果，并探究其對炎癥因子、T細(xì)胞亞群、免疫球蛋白影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 潰瘍性結(jié)腸炎少兒62例 ，均進(jìn)行小兒結(jié)腸鏡檢查，按數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組與治療組，各31例。對照組男19例，女12例；年齡7～17歲，平均年齡(11.12±2.17)歲，病程(1.58±1.78)年；病情程度：輕度13例，中度18例；病變部位：左半結(jié)腸型12例，直乙狀結(jié)腸型11例，廣泛型8例。治療組男20例，女11例；年齡7～16歲，平均年齡(11.16±2.25)歲；病程(1.64±1.82)年；病情程度：輕度13例，中度18例；病變部位：左半結(jié)腸型11例，直乙狀結(jié)腸型12例，廣泛型8例。兩組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷依據(jù)《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南(草案)》[6]診斷，①臨床表現(xiàn)：持續(xù)或反復(fù)發(fā)作腹痛、黏液膿血便、腹瀉、里急后重與不同程度全身癥狀；伴有關(guān)節(jié)、肝、膽、皮膚或口等腸外反應(yīng)。②結(jié)腸鏡檢查：病變多發(fā)于黏膜層或黏膜下層，呈連續(xù)性與彌散性分布；腸黏膜血管模糊、充血、出血、紊亂、水腫、易脆、膿狀分泌物附著；病變邊緣明顯可見彌散性潰瘍、多發(fā)性潰瘍或糜爛；③活動期：固有膜內(nèi)存在彌漫性中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞以及慢性炎癥細(xì)胞浸潤；腺體杯狀細(xì)胞減少，腺上皮細(xì)胞增生；可見隱窩炎，特別是上皮細(xì)胞間隱窩炎，甚至隱窩膿腫；潰瘍已形成肉芽組織增生，腸黏膜表層出現(xiàn)糜爛。

中醫(yī)診斷依據(jù)《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]，主癥：①食少納差；②食后腹脹；③腹瀉便溏；④脈弱或沉細(xì)；⑤腰酸膝軟；⑥腹隱痛，喜按。次癥：①肢體倦怠；②神疲懶言；③形寒肢冷；④舌質(zhì)淡胖或舌有齒痕。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合UC西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病情嚴(yán)重程度[8]為輕度(每天腹瀉4次以下，便血或有或無，全身癥狀表現(xiàn)輕或無)或中度患者(每天腹瀉4～6次，全身癥狀輕微變化但不明顯)；③年齡在7～18歲之間的少兒；④臨床資料齊全，確診后未進(jìn)行任何治療；⑤就診后已停止其他治療超過2周；⑥少兒及其家屬自愿參與本次研究，積極配合醫(yī)囑治療，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重過敏史，或?qū)Ρ敬窝芯克幬镞^敏少兒；②重度UC、缺血性結(jié)腸炎、腸結(jié)核、阿米巴痢疾或細(xì)菌性痢疾患者；③出現(xiàn)腸穿孔、結(jié)腸癌、局部狹窄、腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥少兒；④伴嚴(yán)重凝血功能障礙、其他免疫性疾病、心肝腎功能疾病者。

1.4治療方法 兩組少兒均給予一般臨床治療，腹瀉頻繁或納差少兒給予營養(yǎng)支持與維持水電解質(zhì)平衡治療，明確合并腸道感染時給予阿莫西林克拉維酸鉀口服治療，出現(xiàn)出血時進(jìn)行止血治療，依據(jù)少兒貧血程度可給予輸血治療。對照組在一般臨床治療基礎(chǔ)上口服美沙拉嗪(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19980149)每次20 mg·kg-1，每天4次。治療組在對照組基礎(chǔ)上溫水送服參苓白術(shù)散(云南騰藥制藥股份有效公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z53020280，規(guī)格：每袋6.0 g)，每次6.0 g，每天3次。兩組療程均為2個月。

1.6療效判定標(biāo)準(zhǔn) 兩組少兒治療2個月后根據(jù)中醫(yī)證候積分進(jìn)行療效評價，分為痊愈、顯效、有效、無效。其中，痊愈：臨床癥狀消失，中醫(yī)證候積分好轉(zhuǎn)≥95%，結(jié)腸鏡檢查腸黏膜恢復(fù)正?；虿∽冝D(zhuǎn)變?yōu)轳：?；顯效：臨床癥狀顯著改善，中醫(yī)證候積分好轉(zhuǎn)>70%～<95%；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分好轉(zhuǎn)≥30%～<70%；無效：臨床癥狀無好轉(zhuǎn)跡象或加重，中醫(yī)證候積分好轉(zhuǎn)<30%，結(jié)腸鏡檢查無改善[9]。 總有效率(%)=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后炎癥因子比較兩組治療后炎癥因子IL-6、TNF-α、IL-17水平均明顯降低，IL-10水平明顯升高(P<0.05)；治療后，治療組IL-6、TNF-α、IL-17水平明顯低于對照組，IL-10水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.3兩組治療前后免疫球蛋白水平比較 與治療前比較，治療后兩組免疫球蛋白IgA、IgM、IgG水平均明顯降低(P<0.05)；且治療組IgA、IgM水平下降程度明顯大于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療后，兩組腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重積分及總積分均明顯的低于治療前(P<0.05)；治療后，治療組少兒腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重積分及總積分均顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5兩組療效比較 治療組和對照組治療有效率分別為93.55%，74.19%，治療組有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

2.6兩組不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率比較 兩組少兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對照組有2例出現(xiàn)輕微嘔吐癥狀，治療后恢復(fù)；治療組有1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為3.23%，對照組有6例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為19.35%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.026 0，P<0.05)。

表1 兩組少兒治療前后炎癥因子比較

組別與時間IL-6IL-10TNF-α(ng·L-1)IL-17/(pg·mL-1)對照組 治療前53.61±5.1335.05±7.3151.13±8.42356.52±47.96 治療后30.65±2.92?154.30±3.76?134.27±4.56?1257.26±13.31?1治療組 治療前54.03±4.9634.78±6.8350.86±8.17361.73±50.14 治療后21.34±3.17?1?263.11±4.94?1?223.15±3.15?1?2198.69±12.58?1?2

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組治療后比較，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment,*1P<0.05；compared with control group after treatment,*2P<0.05.

表2 兩組少兒治療前后T細(xì)胞亞群比較

組別與時間CD+3CD+4CD+8CD+4/CD+8對照組 治療前66.65±5.0332.06±2.1235.42±4.031.12±0.38 治療后62.16±3.48?134.95±2.73?129.87±3.61?11.40±0.46?1治療組 治療前66.77±4.9732.15±2.3035.37±3.971.14±0.41 治療后59.01±3.23?1?239.17±2.56?1?224.15±3.69?1?21.69±0.53?1?2

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組治療后比較，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment,*1P<0.05；compared with control group after treatment,*2P<0.05

表3 兩組少兒治療前后免疫球蛋白比較

Tab.3Comparisonofimmunoglobulinbetweentwogroupsofchildrenandadolescentsbeforeandaftertreatment

組別與時間IgAIgMIgG對照組 治療前2.83±1.112.03±1.0216.77±0.98 治療后1.73±0.89?11.49±0.70?111.31±1.12?1治療組 治療前2.87±1.152.05±1.0516.83±1.04 治療后1.35±0.86?1?21.21±0.66?1?211.04±0.83?1

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組治療后比較，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment,*1P<0.05；compared with control group after treatment,*2P<0.05

3 討論

UC已成為全球性疾病，近年來小兒UC的發(fā)病率呈上升趨勢，其臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性，病程遷延難愈，嚴(yán)重影響少兒生理、心理功能以及健康安全成長[10]。美沙拉嗪是UC治療的首選藥物之一，短期效果顯著，但長期服用不良反應(yīng)多及毒副作用大。參苓白術(shù)散源于《太平惠民和劑局方》，由人參、白術(shù)、陳皮、山藥、薏苡仁、茯苓、甘草、桔梗等中藥組成，具有益氣健脾、滲濕止瀉的功效，脾氣健運，濕邪得除，而諸癥自除[11]。目前，臨床已廣泛應(yīng)用參苓白術(shù)散治療小兒UC。李姿慧等[12]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子IL-6 、TNF-α、IL-8等水平升高，能促使腸過度炎癥反應(yīng)，使得腸道組織受損；參苓白術(shù)散可改善UC大鼠結(jié)腸組織NF-κB p65蛋白表達(dá)，降低血清IL-6 、TNF-α、IL-8水平，從而有助于腸黏膜修復(fù)。本研究進(jìn)一步觀察參苓白術(shù)散對小兒UC的T細(xì)胞因子、免疫球蛋白水平、炎癥因子水平影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能夠平衡T細(xì)胞數(shù)量，降低免疫球蛋白水平，降低炎癥因子水平，提升腸道黏膜的免疫功能，促進(jìn)潰瘍愈合。

表4 兩組少兒治療前后中醫(yī)證候評分比較

Tab.4ComparisonofTCMsyndromescoresbetweentwogroupsofchildrenandadolescentsbeforeandaftertreatment

分，

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對照組治療后比較，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment,*1P<0.05；compared with control group after treatment,*2P<0.05.

表5 兩組少兒治療后有效率比較

Tab.5Comparisonofeffectiveratebetweentwogroupsofchildrenandadolescentsaftertreatment

n=31

與對照組比較，χ2=4.2923，*1P<0.05

Compared with control group,χ2=4.2923，*1P<0.05

機(jī)體免疫功能異常引發(fā)病情加重過程中，抗炎因子及促炎因子水平失衡(調(diào)節(jié)作用失衡)是導(dǎo)致腸道炎癥發(fā)生發(fā)展與腸道黏膜損傷的重要原因，也是UC病情發(fā)展的重要因素[16]。IL-6、IL-17與TNF-α作為促炎因子，可激活單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等使得炎性遞質(zhì)釋放，誘導(dǎo)腸道黏膜受損；而IL-10作為重要抗炎因子，能夠抑制巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞的生成，有效抑制病灶部位炎癥因子的聚集，可多方面起到保護(hù)腸道黏膜的作用[17]。本研究表明，UC少兒抗炎因子IL-10低表達(dá)，促炎因子IL-6、IL-17與TNF-α高表達(dá)。參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療更有助于提升抗炎因子IL-10水平，降低促炎因子IL-6、TNF-α、IL-17水平；并且顯著改善中醫(yī)證候積分，提高治療有效率。主要因為參苓白術(shù)散中黨參、茯苓、桔梗等中藥含有黨參多糖、茯苓多糖、桔梗皂苷等有效成分，具有調(diào)節(jié)炎癥因子IL-6、IL-10、IL-17、TNF-α水平等作用，平衡抗炎因子及促炎因子水平，緩解腸道炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)以及潰瘍愈合，從而提高臨床療效。

綜上所述，參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪有利于調(diào)節(jié)UC少兒炎癥因子水平，降低炎癥反應(yīng)，平衡T細(xì)胞數(shù)量，降低免疫球蛋白水平，提升腸道黏膜的免疫功能，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)及潰瘍愈合，改善中醫(yī)證候，提高臨床療效，值得臨床應(yīng)用。