熱休克蛋白90a在腫瘤診療中的臨床價值

陳惠 涂燕玲 潘巍 付金平 徐樂 王夏 鄒烈寰

摘 要 熱休克蛋白90a（heat shock protein 90a，Hsp90a）是一種維持細胞穩(wěn)態(tài)的關鍵物質(zhì)，能促使腫瘤細胞加速增殖，從而促進腫瘤的侵襲及轉移。本文根據(jù)近年來的臨床研究，探討Hsp90a在不同腫瘤診療中的應用價值。

關鍵詞 腫瘤 熱休克蛋白 分子標志物

中圖分類號：R730.43 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）07-0051-02

Clinical value of heat shock protein 90α in diagnosis and treatment of tumors

CHEN Hui*， TU Yanling， PAN Wei， FU Jinping， XU Le， WANG Xia， ZOU Liehuan**

（Department of Oncology， Jiangning Hospital， Nanjing Medical University， Nanjing 211100， China）

ABSTRACT The heat shock protein 90a （Hsp90a） is a key substance that maintains cell homeostasis， which can accelerate the proliferation of cancer cells， thus promoting the invasion and metastasis of cancer. The application value of Hsp90a in the diagnosis and treatment of different tumors was discussed based on the clinical research in recent years.

KEY WORDS tumor； Hsp90a； biomarker

熱休克蛋白在細胞內(nèi)起到了分子伴侶功能。熱休克蛋白90a（heat shock protein 90a， Hsp90a）廣泛存在于生物的細胞中，在維持細胞穩(wěn)態(tài)中起到了重要作用，是熱休克蛋白家族中的重要成員。Hsp90a相對分子質(zhì)量為87 000，由732個氨基酸構成，在細胞中起到了維持信號傳導蛋白的穩(wěn)定且輔助蛋白折疊的作用，從而可以促進細胞存活，在構成人體細胞時起到了關鍵的作用[1]。有研究發(fā)現(xiàn)[2]，Hsp90a表達水平與癌癥的發(fā)生和轉移機制相關，隨著腫瘤惡性程度增高，細胞Hsp90a的分泌量也升高，并認為其可以作為腫瘤早期檢測及療效評估的一種新型腫瘤標志物。本文根據(jù)近年來的臨床研究，探討Hsp90a在不同腫瘤診療中的應用價值。

1 Hsp90a在腫瘤診療中的價值

1.1 Hsp90a在肺癌診療中的價值

目前，診斷肺癌常用的方法是支氣管鏡檢查和影像學檢查（CT掃描、PET-CT等），但這些檢查都較為繁瑣并且耗時較長。而在肺癌中，由于現(xiàn)有的腫瘤標志物針對性較差，采用多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測可以提高肺癌早期診斷及其復發(fā)、轉移的檢出率。有研究[3-4]對治療前后血漿中Hsp90a的表達變化進行了探討，研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血漿中Hsp90a的平均表達水平顯著高于健康對照組（P<0.000 1），并且晚期肺癌患者（Ⅲ～Ⅳ期）血漿Hsp90a表達水平高于早期肺癌患者（Ⅰ～Ⅱ期，P<0.001）；針對手術患者，Hsp90a在血漿中的表達水平在術前和術后存在統(tǒng)計學顯著差異（P<0.007）。而對于化療患者，在化療后部分反應組、疾病進展組和穩(wěn)定疾病組之間也存在統(tǒng)計學上的顯著差異（P<0.000 1）。還有一項研究[5]通過檢測血漿中Hsp90a的表達水平，發(fā)現(xiàn)對比肺部良性疾病患者和健康人，肺癌患者的Hsp90a顯著升高。該研究入組了87例肺癌患者，其中包括41例小細胞肺癌、17例鱗癌和29例腺癌，入組的患者均經(jīng)病理或其他手段確診且未接受過治療。選取肺部良性疾病患者57例，其中22例支氣管炎患者、17例慢阻肺患者和18例肺炎患者，并且排除其他惡性腫瘤和嚴重系統(tǒng)疾病。另以30例體檢人員作為健康對照組，經(jīng)證實均無其他系統(tǒng)疾病。結果表明，肺癌組、肺部良性疾病組、健康對照組血漿Hsp90a水平分別為：（133.61±64.83）ng/ml、（50.28±26.48）ng/ml和（47.63±14.98）ng/ml。經(jīng)過統(tǒng)計分析，肺癌組患者與另外兩組患者相比，血漿中Hsp90a表達水平顯著升高，并且差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。該研究的結果顯示，肺癌診斷中在3項腫瘤標志物聯(lián)合檢測中靈敏度最高的為Hsp90a+癌胚抗原（carcino-embryonic antigen， CEA）+ 糖類抗原125（carbohydrate antigen 125， CA125），其敏感性可以達到86.21%；而在4項腫瘤標志物聯(lián)合檢測中靈敏度最高的為Hsp90a+CEA+CA125+Cy-fra21-1，其敏感性可以達到88.51%。因此，我們可以認為血漿Hsp90a具有輔助診斷肺癌的作用，其有作為肺癌腫瘤標志物的潛力，當聯(lián)合其他肺癌標志物時，可以一定程度上提高肺癌的檢出率。這些研究表明，肺癌患者血漿中Hsp90a的濃度可以作為診斷、預后和復發(fā)監(jiān)測的腫瘤標志物，幫助臨床醫(yī)師對患者進行更好的治療。

1.2 Hsp90a在乳腺癌診療中的價值

乳腺癌在全球女性惡性腫瘤發(fā)病率排名第一[5]，對于轉移后的乳腺癌患者，5年生存率為27%或更低[6]。因此，找到一個能夠監(jiān)測轉移和復發(fā)的腫瘤標志物具有重要的臨床意義和價值。目前已經(jīng)有一些研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，血漿中Hsp90a的表達水平可以作為診斷乳腺癌的腫瘤標志物。有一項研究[7]入組了615例女性患者，其中有399例乳腺癌患者和216例健康人作為對照，該研究結果表明，乳腺癌患者血漿中Hsp90a表達水平顯著高于健康對照組（123.49 ng/ml vs 40.48 ng/ml，P<0.05）。另外，研究者還對一些患者進行了后續(xù)的隨訪以及動態(tài)監(jiān)測，8名手術患者在術后血漿中Hsp90a的濃度比術前降低了66.15%；18名新輔助化療患者中，達到部分緩解后行手術切除的患者血漿中Hsp90a的濃度比接受治療前降低了87.82%，達到疾病穩(wěn)定的患者血漿中Hsp90a的濃度比接受治療前降低了34.36%。從這組數(shù)據(jù)可以看出，血漿中Hsp90a的濃度可以作為乳腺癌治療效果的評價標志物，治療前后的對比可以從一定程度上反映治療是否有效，對指導患者的治療方案提供一些幫助。還有一項研究探討了Hsp90a高表達對乳腺癌的促進作用[8]，從腫瘤的發(fā)生機理層面，解釋了為何乳腺癌患者血漿中Hsp90a的濃度會高于健康人。該研究表明，Hsp90a會活化基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase-2， MMP-2），促進乳腺癌細胞的增殖，雖然目前對于其具體的作用機制尚未研究透徹，但是已在培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)了Hsp90a與MMP-2蛋白表達的相關性，并且抑制Hsp90a的表達也會抑制乳腺癌細胞的增殖。因此，Hsp90a在作為一個腫瘤標志物的同時，其作為藥物靶點也有一定的研究價值和意義。

1.3 Hsp90a在肝癌診療中的價值

我國是全球肝癌發(fā)病人數(shù)最多的國家。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國肝癌發(fā)病率和致死率均位于各類癌癥前列[9]。在2016年時，CFDA批準Hsp90a用于肝癌患者的檢測，血漿中Hsp90a表達水平與肝癌的發(fā)生及發(fā)展都密切相關，并且在不同的肝癌病理分型中都能發(fā)揮相同的作用，這項檢測的批準，為肝癌早期輔助診斷和預后復發(fā)監(jiān)測都提供了重要腫瘤標志物。Hsp90a檢測肝癌，無論是靈敏度（93%）還是準確度（92%）都比之前臨床使用的甲胎蛋白（AFP）高約一倍[10]。此外，對接受治療（手術或介入）的肝癌患者血漿Hsp90a表達水平進行治療前后對比的結果顯示，患者血漿Hsp90a表達水平的變化與患者病情的緩解程度具有對應性。在腫瘤進展的患者中，血漿Hsp90a表達水平升高，在病情緩解的患者中，血漿Hsp90a表達水平下降，并且這些差異都具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）[10]。這能夠幫助肝癌患者進行療效評價和轉移復發(fā)監(jiān)測，對于指導肝癌患者個體化治療具有十分重要臨床價值和意義。國內(nèi)也有研究探討Hsp90a對肝癌細胞轉移的影響及機制[11]，該研究通過對比有高度轉移能力和低轉移能力的肝癌細胞系，發(fā)現(xiàn)了Hsp90a可以通過誘導重組人基質(zhì)相互作用分子1（recombinant human stromal interaction molecule 1， STIM1）蛋白表達的方法，使胞漿鈣池操縱性鈣內(nèi)流（store-operated Ca entry， SOCE）活性增加，從而達到促進肝癌細胞轉移的目的，對進一步了解肝癌轉移機制起到了幫助的作用。

2 結語

在全球范圍中，中國惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率位居中等偏上水平[1，12]。因此，Hsp90a的研究和發(fā)現(xiàn)，對于腫瘤的診斷、預后和復發(fā)監(jiān)測都能起到很好的輔助作用。目前，在國內(nèi)已經(jīng)開展了肝癌的Hsp90a的檢測，其他癌種的相關研究也正在進行之中。從現(xiàn)有的研究結果來看，Hsp90a作為腫瘤標志物在肺癌和乳腺癌中也可以起到診斷以及預后、復發(fā)監(jiān)測的作用，隨著研究的進展，可以期待更多癌種的患者因此獲益。此外，Hsp90a不止可以作為腫瘤標志物，關于其的基礎研究也在進行中，已有多項研究發(fā)現(xiàn)Hsp90a與腫瘤的發(fā)生發(fā)展機制相關[8，11]，并且還有研究報道Hsp90抑制劑可以與化療藥物聯(lián)用起到更好的抑制腫瘤的作用[13]。從這些研究結果可以得出結論，Hsp90a無論是作為腫瘤標志物，還是作為分子靶向治療的藥物作用靶點，都具有一定的潛力。雖然科研工作者已經(jīng)在Hsp90a的研究上取得了一些成績，但這些也只是解決了一部分的問題，仍然需要大量的臨床和基礎研究來支持。隨著技術的發(fā)展與進步，以及臨床試驗的不斷深入，必將會逐步解決面臨的問題，為腫瘤的診斷、監(jiān)測和治療開拓一片新的天地。

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