2018年10月FDA批準(zhǔn)新藥概況

2018年10月，F(xiàn)DA批出5個(gè)新分子實(shí)體和1個(gè)新生物制品（表1），為治療痤瘡藥品Seysara（sarecycline）、新型抗生素Nuzyra（omadacycline）、治療多發(fā)性神經(jīng)病變藥物Tegsedi（inotersen）、超罕見的遺傳性疾病新藥Revcovi（elapegademase-lvlr）、抗癌藥Talzenna（talazoparib）和治療流感新藥Xofluza（baloxavir marboxil）。

1 Seysara（sarecycline）

Seysara被批準(zhǔn)用于治療9歲以上人群的中重度痤瘡。此病多在14～16歲發(fā)病，24～30歲逐漸緩解，但也有少數(shù)人可以在成年后持續(xù)許多年。痤瘡是由于毛囊皮脂腺堵塞和發(fā)炎導(dǎo)致黑頭、疙瘩，充滿膿液的丘疹或者紅腫突起。痤瘡在臉部和上半身更容易出現(xiàn)。根據(jù)癥狀的嚴(yán)重性，對(duì)它的治療可能包括局部療法和全身性療法。Seysara是一種首創(chuàng)（first-in-class）、窄譜四環(huán)素衍生抗生素。

2 Nuzyra（omadacycline）

Nuzyra 獲“快速通道”指定和“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)用于治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（community- acquired bacterial pneumonia， CABP）和急性細(xì)菌性皮膚和皮膚組織感染（acute bacterial skin and skin structure infections， ABSSSI）的成年患者。根據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心（CDC）估計(jì)，耐藥性細(xì)菌每年在美國(guó)導(dǎo)致200萬例感染和2.3萬例死亡，其中CABP就造成了約120萬例感染與7 000例死亡，最常見的主因?yàn)榉窝祖溓蚓母腥荆硗釧BSSSI也是常見造成住院的主因，通常由金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌所引起，表示抗生素耐藥性的問題愈趨嚴(yán)重。Nuzyra是一種新型9-氨甲基環(huán)素類藥物，是在四環(huán)素類抗生素米諾環(huán)素（minocycline）基礎(chǔ)上進(jìn)行化學(xué)基團(tuán)修飾后得到的半合成化合物，專門設(shè)計(jì)用于克服四環(huán)素耐藥性，針對(duì)廣泛的細(xì)菌表現(xiàn)出強(qiáng)勁的抑菌效果，包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、非典型細(xì)菌及其他耐藥菌，屬創(chuàng)新廣譜抗生素。

3 Tegsedi（inotersen）

Tegsedi 獲“孤兒藥”資格和“快速通道”指定，被批準(zhǔn)用于遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hereditarytransthyretin amyloidosis， hATTR）成年患者第1或第2階段多發(fā)性神經(jīng)病變的治療。hATTR是一種罕見的進(jìn)展性、系統(tǒng)性、致死性遺傳性神經(jīng)疾病，是由于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin， TTR）淀粉樣蛋白異常形成和聚集并沉積在全身多個(gè)器官和組織，包括周圍神經(jīng)、心臟、腸道、眼睛、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺和骨髓。在這些組織和器官中，TTR淀粉樣沉積物的逐漸積累會(huì)導(dǎo)致感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能障礙，常常對(duì)患者生活的多個(gè)方面有致衰性作用。hATTR淀粉樣變性患者常表現(xiàn)混合表型，并經(jīng)歷多發(fā)性神經(jīng)病變和心肌病的重疊癥狀?；加卸喟l(fā)性神經(jīng)病變癥狀的hATTR患者分為3個(gè)階段：第1階段患者不需要步行輔助，第2階段患者需要步行輔助，第3階段患者依賴輪椅。最終，hATTR淀粉樣變性會(huì)在癥狀發(fā)作的3～15年內(nèi)導(dǎo)致死亡。目前，hATTR淀粉樣變性患者的治療選擇非常有限，還沒有疾病修飾藥物獲批。據(jù)估計(jì)在全球范圍內(nèi)，大約有5萬例hATTR淀粉樣變性患者。Tegsedi是一種反義寡核苷酸藥物，可抑制TTR蛋白（包括突變型和野生型）的生成，TTR的異常形成和聚集導(dǎo)致TTR淀粉樣沉積，這是hATTR淀粉樣變性的根本原因。

4 Revcovi（elapegademase-lvlr）

Revcovi獲“孤兒藥”和“快速通道”指定以及“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)用于治療腺苷脫氨酶缺乏性重度聯(lián)合免疫缺陷癥（adenosine deaminase deficiency-related severe combined immuno-deficiency， ADA-SCID）兒童及成年患者。ADA-SCID是一種極其罕見的遺傳性疾病，它由 ADA 酶缺乏導(dǎo)致，如果不及時(shí)治療，這種病是致命的。受 ADA-SCID 影響的患者其免疫系統(tǒng)受損，使患者不能抵抗細(xì)菌、病毒和真菌的感染。ADA-SCID 主要影響嬰幼兒，通常在出生后的最初幾個(gè)月內(nèi)被診斷出來。患有 ADA-SCID 的未確診嬰兒通常在兩歲前因感染而死亡。Revcovi是一種PEG化重組腺苷脫氨酶（rADA），補(bǔ)充人體中ADA的水平，屬新的酶替代療法。作為一種基因工程重組藥物，Revcovi消除了從動(dòng)物中提取酶的需求，為ADA-SCID患者提供了除骨髓移植之外的首個(gè)治療選擇。

5 Talzenna（talazoparib）

Talzenna獲“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)用于存在有害或疑似有害的胚系乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene， BRCA）突變（gBRCAm）、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。Myriad公司的伴隨診斷試劑盒BRACAnalysis CDx test同時(shí)被批準(zhǔn)，用于篩查適合接受Talzenna治療的患者，即存在有害或疑似有害gBRCAm的乳腺癌患者。攜帶遺傳性BRCA1/2基因突變的女性在70歲之前患上乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)65%。BRCA1/2是人體中與修復(fù)DNA損傷有關(guān)的基因。這些基因上發(fā)生的突變導(dǎo)致DNA修復(fù)無法正常進(jìn)行，可能導(dǎo)致包括乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥的發(fā)生。據(jù)悉約有5%的乳腺癌患者與BRCA1/2基因胚系突變相關(guān)，BRCA1突變導(dǎo)致的乳腺癌大部分為三陰性乳腺癌，而BRCA2突變更可能導(dǎo)致雌激素受體陽性乳腺癌。Talzenna是一種聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑，臨床前研究表明，其高度有效，具有雙重作用機(jī)制，可以通過阻斷PARP酶活性以及將PARP捕獲在DNA損傷位點(diǎn)上來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

6 Xofluza（baloxavir marboxil）

Xofluza 獲“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)用于癥狀不超過48 h的急性無并發(fā)癥流感的12歲及以上患者的治療。流感是一種流感病毒所致接觸性傳染呼吸疾病。當(dāng)患者在流感成病48 h內(nèi)接受治療，抗病毒藥可能減輕癥狀和縮短患者疾病的時(shí)間。Xofluza是首個(gè)流感病毒5′帽狀結(jié)構(gòu)（CAP）依賴性內(nèi)切酶活性的抑制劑。因?yàn)榱鞲胁《净蚪M很小，需要依賴宿主翻譯系統(tǒng)才能進(jìn)行蛋白質(zhì)的合成。因此流感病毒的信使RNA需要同時(shí)具備可供宿主細(xì)胞翻譯系統(tǒng)識(shí)別的5′帽狀（CAP）結(jié)構(gòu)和3′-poly（A）尾結(jié)構(gòu)。其中5′帽狀結(jié)構(gòu)是通過流感病毒RNA聚合酶復(fù)合體中PA亞基的內(nèi)切酶活性從宿主細(xì)胞前體mRNA的5′端剪切來的“（CAP-snatching）”。因此“CAP-snatching”是流感病毒復(fù)制周期中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而Xofluza通過抑制“CAP-snatching”內(nèi)切酶而實(shí)現(xiàn)阻礙病毒的逆轉(zhuǎn)錄過程。

（上海醫(yī)藥戰(zhàn)略發(fā)展研究院特約研究員 張建忠）