生化藥品國(guó)內(nèi)外監(jiān)管法規(guī)對(duì)比分析

柳濤 朱佳嫻 施綠燕

摘 要 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》生化藥品附錄的頒布、施行對(duì)生化藥品生產(chǎn)企業(yè)提出了新的要求。本文就生化藥品國(guó)內(nèi)外監(jiān)管法規(guī)進(jìn)行對(duì)比分析，希望能為生化藥品生產(chǎn)企業(yè)完善生產(chǎn)質(zhì)量管理提供一定的幫助。

關(guān)鍵詞 生化藥品 法規(guī) 指南

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2019）07-0016-03

Comparative analysis of domestic and foreign regulations for biochemical drugs

LIU Tao*， ZHU Jiaxian， SHI Lyuyan**

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Many new requirements for biochemical drug manufacturers are listed in the new annex of Good Manufacturing Practice （2010 revision） for the production of biochemical drugs. The domestic and foreign regulations for the supervision of biochemical drugs were compared in this article so as to provide certain help for biochemical drug manufacturers to improve their quality management for the production of biochemical drugs.

KEY WORDS biochemical drugs； regulations； guidelines

我國(guó)目前施行的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（以下簡(jiǎn)稱為“2010版GMP”）于2010年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議審議通過(guò)并予以發(fā)布，自2011年3月1日起施行。同時(shí)施行的還有2010版GMP的無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品等5個(gè)附錄。2010版GMP及其附錄的發(fā)布、施行對(duì)規(guī)范我國(guó)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理起到了積極的作用。

生化藥品的原材料來(lái)源于不同的人或動(dòng)物的組織和體液，其中大多數(shù)組分尚未完全明確，且動(dòng)物來(lái)源、生產(chǎn)工藝條件的變化均可能導(dǎo)致原材料物質(zhì)基礎(chǔ)的變化，這些組分上的差異和變化較難通過(guò)終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)予以控制，故存在引發(fā)不可預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[1]，而相當(dāng)部分的生化藥品生產(chǎn)企業(yè)也確存在原輔料來(lái)源不穩(wěn)定、起始原料質(zhì)量控制困難等問(wèn)題。鑒于生化藥品的獨(dú)特性、復(fù)雜性及其監(jiān)管需求，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局后又專門(mén)制定了2010版GMP的《生化藥品附錄》（以下簡(jiǎn)稱為“生化藥品附錄”）[2]，以期進(jìn)一步規(guī)范生化藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理。

1 生化藥品附錄與歐盟GMP相關(guān)文件簡(jiǎn)介

生化藥品附錄是2010版GMP的第12個(gè)附錄，其于2017年3月17日發(fā)布，自2017年9月1日起施行。

生化藥品附錄共九章四十四條，從范圍、原則、人員、廠房與設(shè)備、病毒去除/滅活及驗(yàn)證、供應(yīng)鏈管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理8個(gè)方面細(xì)化了生化藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（第九章為術(shù)語(yǔ)）。該附錄明確“生化藥品是指從動(dòng)物的器官、組織、體液、分泌物中經(jīng)前處理、提取、分離、純化等制得的安全、有效、質(zhì)量可控的藥品”，主要包括“蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等（不包括生物制品附錄所列產(chǎn)品）”，同時(shí)聲明“來(lái)源于人的組織、尿液的產(chǎn)品按照本附錄執(zhí)行”。生化藥品附錄針對(duì)生化藥品的特點(diǎn)，重點(diǎn)關(guān)注了生化藥品的原材料來(lái)源、生產(chǎn)的可追溯性、供應(yīng)鏈的管理與控制、病毒去除/滅活及其驗(yàn)證、冷鏈運(yùn)輸?shù)汝P(guān)鍵環(huán)節(jié)，并提出了相應(yīng)的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求。

歐美藥品監(jiān)管組織以及一些國(guó)際組織如國(guó)際藥品認(rèn)證合作組織（Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme， PIC/S）沒(méi)有發(fā)布過(guò)專門(mén)針對(duì)生化藥品的GMP法規(guī)和相關(guān)指南，而是將生化藥品作為生物制品的一個(gè)種類進(jìn)行監(jiān)管。

以歐洲藥品管理局（European Medicines Agency， EMA）發(fā)布的GMP為例，其附錄2《人用生物活性物質(zhì)與藥品的生產(chǎn)》（Manufacture of Biological Active Substances and Medicinal Products for Human Use）[3]中將生物制品分為6類：第1類是動(dòng)、植物（非轉(zhuǎn)基因）來(lái)源產(chǎn)品，如肝素、胰島素、過(guò)敏原提取物、先進(jìn)治療藥品（advanced therapy medicinal products， ATMPs）、免疫血清等；第2類是病毒或細(xì)菌/發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)品，如病毒或細(xì)菌疫苗、酶、蛋白質(zhì)等；第3類是生物技術(shù)來(lái)源的發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)品，如DNA重組產(chǎn)品、單克隆抗體、過(guò)敏原、疫苗、基因療法（病毒和非病毒載體、質(zhì)粒）等；第4類是動(dòng)物（轉(zhuǎn)基因）來(lái)源產(chǎn)品，如DNA重組蛋白、ATMPs等；第5類是植物（轉(zhuǎn)基因）來(lái)源產(chǎn)品，如DNA重組蛋白、疫苗、過(guò)敏原等；第6類是人來(lái)源產(chǎn)品，如酶、激素等。PIC/S則在其2017年發(fā)布的PE 009-13附錄2[4]中將生物制品分為7類，除上述6類外，第7類是人或動(dòng)物來(lái)源的基因治療產(chǎn)品，如基因修飾細(xì)胞、體細(xì)胞、組織工程產(chǎn)品等。除此之外，PE 009-13附錄2與EMA GMP附錄2基本一致。

EMA GMP的附錄2由A、B兩部分組成，A部分為總體要求，從人員、廠房與設(shè)備、動(dòng)物、文件管理、生產(chǎn)、起始物料與原料、種子批和細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)、操作原則、質(zhì)量控制9個(gè)方面提出了對(duì)生物活性物質(zhì)與生物制品生產(chǎn)質(zhì)量管理的補(bǔ)充要求；B部分是對(duì)特定類別的生物活性物質(zhì)與生物制品，包括動(dòng)物來(lái)源類、過(guò)敏原類、動(dòng)物免疫血清類、疫苗類、DNA重組蛋白類、單克隆抗體類、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物來(lái)源類、轉(zhuǎn)基因植物來(lái)源類、基因治療類、體細(xì)胞與異基因細(xì)胞治療類、組織工程類產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理提出的進(jìn)一步的具體要求。

比對(duì)可知，PIC/S PE 009-13和EMA GMP附錄2中生物制品分類中的第1類產(chǎn)品中的動(dòng)物來(lái)源產(chǎn)品和第6類產(chǎn)品與生化藥品附錄所載范圍相適應(yīng)，其余則屬2010版GMP的生物制品附錄所載范圍。

2 生化藥品附錄與EMA GMP附錄2比對(duì)

生化藥品附錄第五條指出：“生化藥品具有以下特殊性，應(yīng)對(duì)原材料的來(lái)源及質(zhì)量、生產(chǎn)過(guò)程、中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)進(jìn)行特殊控制：（一）生化藥品的生產(chǎn)涉及器官、組織、體液、分泌物的提取、分離和純化等過(guò)程，原材料本身具有不均一性。（二）生化藥品的質(zhì)量控制通常采用生物分析技術(shù)，比理化測(cè)定具有更大的可變性。（三）生產(chǎn)過(guò)程中的原材料和中間產(chǎn)品是污染微生物生長(zhǎng)的良好培養(yǎng)基，原材料中的病原微生物對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)環(huán)境存在較大風(fēng)險(xiǎn)。”正是基于生化藥品的特殊性，生化藥品附錄提出了相關(guān)生產(chǎn)質(zhì)量管理要求。

生化藥品附錄第三章人員主要提出了關(guān)于人員培訓(xùn)和考核、資質(zhì)、生物安全防護(hù)以及防止人流造成交叉污染的要求，要求在“一般情況下，人員不應(yīng)從原材料的前處理區(qū)域穿越到已經(jīng)滅活產(chǎn)品、其他產(chǎn)品的處理區(qū)域。如果不能避免這種穿越，必須基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則釆取防污染控制措施”。EMA GMP附錄2中也有類似的要求。值得注意的是，根據(jù)生化藥品供應(yīng)鏈的復(fù)雜性，對(duì)從事供應(yīng)商審計(jì)的人員的資質(zhì)提出了“應(yīng)了解動(dòng)物種屬、飼養(yǎng)、屠宰、檢疫、采集及其原材料貯存運(yùn)輸?shù)确矫娴南嚓P(guān)知識(shí)，并能夠在供應(yīng)商管理和審核過(guò)程中有效履行其職責(zé)”的要求。

生化藥品附錄第四章廠房與設(shè)備對(duì)生化藥品生產(chǎn)、尤其是原材料采集和處理的廠房設(shè)施與設(shè)備提出了相關(guān)要求，明確規(guī)定“原材料采集的廠房設(shè)施與設(shè)備應(yīng)……并與藥品生產(chǎn)區(qū)域分開(kāi)”，“原材料前處理應(yīng)有專用區(qū)域，原料（原液）制備與制劑生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)嚴(yán)格分開(kāi)。原料（原液）制備和制劑生產(chǎn)的空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)分別獨(dú)立設(shè)置”等。EMA GMP附錄2中還對(duì)6類生物制品生產(chǎn)的廠房與設(shè)備給出了防止污染和交叉污染的基本策略，并要求“通風(fēng)過(guò)濾器應(yīng)為疏水性，并基于適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則驗(yàn)證其計(jì)劃使用壽命，經(jīng)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔檢測(cè)其完整性；排放系統(tǒng)須經(jīng)適當(dāng)設(shè)計(jì)，以使所排放的污水能被有效地中和或消除，降低交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)”。

鑒于病毒去除/滅活工藝是生化藥品生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，生化藥品附錄第五章病毒去除/滅活及驗(yàn)證詳細(xì)地提出了對(duì)病毒去除/滅活及驗(yàn)證的相關(guān)要求。EMA GMP附錄2中也對(duì)病毒去除/滅活提出了要求，但未作詳細(xì)敘述。

生化藥品附錄第六章供應(yīng)商管理要求生化藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)針對(duì)生化藥品供應(yīng)鏈的廣泛性和復(fù)雜性，基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則建立有效的追溯系統(tǒng)和控制措施，同時(shí)提出了包括原材料來(lái)源控制、疫情收集、供應(yīng)商質(zhì)量管理檔案建立、對(duì)原材料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)、對(duì)有特殊貯存溫度要求的原材料接收檢查、包裝材料/材質(zhì)、冷庫(kù)及冷鏈運(yùn)輸確認(rèn)等相關(guān)要求。EMA GMP附錄2中對(duì)人組織/細(xì)胞來(lái)源和動(dòng)物來(lái)源的生物制品生產(chǎn)的供應(yīng)鏈也有一些類似的要求，但在供應(yīng)鏈各環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理方面提出了更為詳細(xì)、具體的要求。例如，對(duì)來(lái)源于人組織/細(xì)胞的生物制品生產(chǎn)，鑒于其原材料的特殊性，對(duì)其溯源、檢驗(yàn)、放行和個(gè)人隱私信息保護(hù)等作了詳細(xì)的規(guī)定；在A部分動(dòng)物中明確要求，“預(yù)防并監(jiān)測(cè)源動(dòng)物/供體動(dòng)物感染情況的措施應(yīng)涵蓋動(dòng)物來(lái)源、設(shè)施、飼養(yǎng)、生物安全規(guī)程、檢測(cè)方法、養(yǎng)殖房以及飼料管理；關(guān)于動(dòng)物飼養(yǎng)場(chǎng)所、照料以及檢疫要求應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)；對(duì)不同的動(dòng)物種群，應(yīng)制定關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)并實(shí)施監(jiān)測(cè)、記錄，關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)可包括動(dòng)物年齡、體重、健康狀態(tài)等”；在B部分動(dòng)物來(lái)源產(chǎn)品，對(duì)原材料的來(lái)源、供應(yīng)鏈各環(huán)節(jié)的管理也作了詳細(xì)規(guī)定，如“在處理機(jī)構(gòu)，如屠宰場(chǎng)的起始物料或原料的控制措施，應(yīng)包括質(zhì)量管理體系的適當(dāng)要素，以確保適當(dāng)?shù)牟僮髋嘤?xùn)、物料溯源、控制與一致性達(dá)到令人滿意的水平”。相比之下，生化藥品附錄并未對(duì)供應(yīng)鏈各環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理作出具體規(guī)定，而是適應(yīng)監(jiān)管趨勢(shì)，要求生產(chǎn)企業(yè)發(fā)揮主體作用，基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則建立有效的追溯系統(tǒng)和控制措施。

生化藥品附錄第七章生產(chǎn)管理主要對(duì)生化藥品生產(chǎn)中污染和交叉污染的控制措施提出了要求，具體包括批次管理、中間產(chǎn)品管理、設(shè)備和生產(chǎn)區(qū)域的清潔管理、用于分離和純化的層析分離柱和超濾裝置的管理、回收溶劑管理等。值得注意的是，針對(duì)生化藥品生產(chǎn)的供應(yīng)鏈和工藝特點(diǎn)，生化藥品附錄第七章生產(chǎn)管理規(guī)定：“原材料、中間產(chǎn)品、原料（原液）不應(yīng)反復(fù)凍融，必要時(shí)應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證，以確保產(chǎn)品質(zhì)量不受影響?！?/p>

生化藥品附錄第八章質(zhì)量管理主要對(duì)檢驗(yàn)和放行標(biāo)準(zhǔn)提出了要求。值得注意的是，其要求必要時(shí)應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法等對(duì)原材料的動(dòng)物種屬進(jìn)行鑒別。EMA GMP附錄2中也有類似要求：“動(dòng)物、生物試劑以及進(jìn)行的試驗(yàn)應(yīng)經(jīng)鑒別，以防止任何混淆風(fēng)險(xiǎn)，并控制所有己識(shí)別的危害?！鄙幤犯戒浀诎苏沦|(zhì)量管理中還要求，“生化藥品原材料的放行應(yīng)包括完整的原材料追溯記錄”，而此是生化藥品生產(chǎn)企業(yè)目前亟待改進(jìn)的。

3 結(jié)語(yǔ)

生化藥品附錄對(duì)生化藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理提出了許多新的和更高的要求，與EMA GMP附錄2相比，生化藥品附錄更具有系統(tǒng)性和針對(duì)性，同時(shí)也適應(yīng)監(jiān)管趨勢(shì)，要求生產(chǎn)企業(yè)發(fā)揮主體作用，規(guī)范生產(chǎn)質(zhì)量管理，確保產(chǎn)品質(zhì)量。生化藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)生化藥品附錄，對(duì)生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)行體系進(jìn)行差距分析，并由此制定整改計(jì)劃，盡快達(dá)到生化藥品附錄的要求。EMA GMP附錄2為技術(shù)性文件，生化藥品生產(chǎn)企業(yè)可參考其中相關(guān)內(nèi)容，提高自己企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。

參考文獻(xiàn)

[1] 任麗萍， 范慧紅. 我國(guó)生化藥品的質(zhì)量現(xiàn)狀與展望[J]. 中國(guó)生化藥物雜志， 2016， 36（ 10） ： 1-4.

[2] 食品藥品監(jiān)管總局. 總局關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》生化藥品附錄的公告（2017年 第29號(hào)）[EB/OL]. （ 2017-03-17） [2018-05-13]. http： //www. sdaqh. gov. cn/html/2017317/n300118858. html.

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[4] Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme. Annex 2. Manufacture of biological medicinal substances and products for human use [EB/OL]. [2018-05-13]. https： //www. tga. gov. au/publication/manufacturing-principles-medicinalproducts# annexes.