柴黃清胰活血顆粒對重癥急性胰腺炎患者腎功能的影響及機(jī)制研究

楊偉興，曾 俊，陳 輝，王天剛，馮 雯，祝紅霞，付 裕，李 志，向 未

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川 瀘州 646000）

急性胰腺炎是指由于暴飲暴食、大量飲酒、外傷、感染等各種原因?qū)е旅冈患せ顬橛谢钚缘拿?，從而使胰腺發(fā)生消化、壞死的急性炎癥反應(yīng)。臨床診治中常將中度及重度急性胰腺炎統(tǒng)稱為重癥急性胰腺炎（SAP）［1-4］。SAP 并發(fā)癥多且嚴(yán)重、起病急、進(jìn)展快、死亡率高，其死亡率可達(dá)20%～30%。急性腎衰竭（ARF）是最常見的死亡原因之一［5-6］。大量研究表明，炎癥因子在SAP及ARF發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

現(xiàn)代研究表明，中醫(yī)藥在治療SAP及ARF方面具有顯著獨(dú)特療效［4，7-8］。柴黃清胰活血顆粒是柴黃清胰活血方經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)工藝加工制成，有清熱解毒、通腑泄熱、行氣止痛之功效。本研究觀察SAP患者腎衰竭與血清炎癥因子的關(guān)系，柴黃清胰活血顆粒治療SAP的療效及對腎功能的影響，為柴黃清胰活血顆粒的臨床應(yīng)用和新藥研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年3月至2018年8月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科住院的重癥急性胰腺炎患者83例，根據(jù)是否存在ARF，分為ARF組31例，無ARF組52例，ARF的發(fā)生率為37.3%。其中 ARF 組男 16 例、女 15 例，年齡 23～68（50.3±15.1）歲；無 ARF 組男 25例、女 27例，年齡 25～70（53.1±11.7）歲。并將ARF組患者隨機(jī)分為兩組，其中試驗(yàn)組16人，男性9例、女性7例，年齡51.2±16.2歲；對照組15例，男8例、女7例，年齡49.4±14.9歲。另納入健康人員41例作為健康組對照，男21例、女20例，年齡26～69（51.4±13.6）歲。各組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 重癥急性胰腺炎的診斷遵循《中國急性胰腺炎診治指南（2013年，上海）》［9］，ARF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者血肌酐≥177 μmol/L或者24小時(shí)尿量＜480 ml［10］。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)病時(shí)間超過3天入院者者；②孕期、哺乳期患者；③合并其他器官功能障礙者；④患有自身免疫性疾病者；⑤其他急、慢性感染者；⑥近3個(gè)月來使用影響免疫系統(tǒng)藥物者；⑦院外經(jīng)其它中藥治療者；⑧對本研究治療藥物過敏者；⑨SAP發(fā)病前患有腎功能不全及其他影響腎功能的全身疾病者。

1.4 治療方法 基礎(chǔ)治療方案參照《中國急性胰腺炎診治指南（2013年，上海）》［9］。對照組行西醫(yī)綜合治療，包括予以禁食、胃腸減壓、營養(yǎng)支持、抑制胰腺外分泌、控制感染、糾正酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂等。試驗(yàn)組在上述基礎(chǔ)治療上再聯(lián)合柴黃清胰活血顆粒（由生大黃、黃芩、梔子、桃仁、赤芍、丹參、柴胡、白芍、枳實(shí)、厚樸、延胡索、黃芪、甘草、蒲公英組成，規(guī)格：每袋10 g，為院內(nèi)制劑，由西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院制劑室提供）治療。具體用法為：柴黃清胰活血顆粒10 g+100 ml溫開水（34℃左右）口服，從早上6點(diǎn)至晚上12點(diǎn)，每4 h 1次。柴黃清胰活血顆粒10 g+100 ml溫開水（34℃左右）灌腸，從早上6點(diǎn)至晚上12點(diǎn)，每4 h 1次。根據(jù)患者病情好轉(zhuǎn)情況調(diào)整口服及灌腸次數(shù)［4］。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察各組患者治療前后炎性因子及尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）指標(biāo)變化情況，分別測定治療前和治療后3天患者的血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）水平。試驗(yàn)組和對照組患者均于入院時(shí)、治療第3天進(jìn)行急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ評分）［5］，比較兩組治療前后評分變化情況。

采用ELISA法檢測外周血中TNF-α、IL-8、IL-1、IL-6含量，方法如下：清晨空腹采集試驗(yàn)組和對照組患者的靜脈血5ml，高速離心機(jī)3000r/min離心10min，留取上層血清，4℃保存?zhèn)溆?。?yīng)用TNF-α、IL-8、IL-1、IL-6試劑盒（購自北京艾媚麗生物科技有限公司）進(jìn)行檢測，按照說明書操作。CRE、BUN的檢測采用全自動(dòng)生化分析儀。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)使用SAS8.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，炎癥因子、腎功能、年齡、APACHEⅡ評分使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表達(dá)，進(jìn)行t檢驗(yàn)，性別組成以頻數(shù)表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ARF組、無ARF組及健康組治療前血清炎癥因子水平及腎功能比較 治療前，ARF組及無ARF組患者血清 IL-6、IL-1、IL-8、TNF-α 水平及 BUN、CRE 水平均高于健康組（P＜0.05），且ARF組的血清IL-6、IL-1、IL-8、TNF-α 水平及 BUN、CRE 水平明顯高于無 ARF組（P＜0.05）。見表 1。

表1 ARF組、無ARF組及健康組治療前炎癥因子及腎功能檢測結(jié)果比較 （±s）

表1 ARF組、無ARF組及健康組治療前炎癥因子及腎功能檢測結(jié)果比較 （±s）

注：與健康組比較，①P＜0.05；與無 ARF 組比較，②P＜0.05

組 別 n TNF-α（pg/ml）IL-1（pg/ml）IL-6（pg/ml）IL-8（pg/ml）BUN（mmol/L）CRE（μmol/L）ARF 組 31 181.3±19.1①② 225.3±29.8①② 93.1±11.3①② 199.1±21.3①② 20.3±4.7①② 298.5±45.7①②無 ARF 組 52 98.2±11.3① 89.1±17.3① 62.1±12.4① 79.3±17.4① 7.2±2.4① 71.5±12.7①健康組 41 29.1±10.2 3.9±1.4 5.7±2.1 4.8±1.1 3.5±0.9 53.7±8.9

2.2 ARF組炎癥因子水平與腎功能相關(guān)性分析 對ARF 組患者血清 IL-6、IL-1、IL-8、TNF-α 及 BUN、CRE水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果提示，IL-6的血清水平與 BUN（r=0.915，P＜0.05）、CRE（r=0.939，P＜0.05）水平明顯正相關(guān)，TNF-α的血清水平與BUN（r=0.795，P＜0.05）、CRE（r=0.827，P＜0.05）水平明顯正相關(guān)。

2.3 試驗(yàn)組與對照組治療前后血清炎癥因子水平及腎功能比較 治療前，兩組患者各血清炎癥因子及腎功能無顯著差異（P＞0.05）。治療3天后，兩組各炎癥因子（IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α）及 BUN、CRE 水平均顯著下降（P＜0.05），且相對于對照組，試驗(yàn)組下降更加顯著（P＜0.05）。見表 2。

2.4 試驗(yàn)組和對照組治療前后APACHEⅡ評分比較 治療前，兩組APACHEⅡ評分無顯著差異（P＞0.05）。治療3天后，兩組APACHEⅡ評分均顯著下降，且相對于對照組，試驗(yàn)組下降更加顯著（P＜0.05），見表3。

表2 試驗(yàn)組與對照組治療前后炎癥因子水平及腎功能比較 （±s）

表2 試驗(yàn)組與對照組治療前后炎癥因子水平及腎功能比較 （±s）

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后3 d比較，②P＜0.05；下表同

組 別 n 時(shí) 間 TNF-α（pg/ml）IL-1（pg/ml）IL-6（pg/ml）IL-8（pg/ml）BUN（mmol/L） CRE（μmol/L）試驗(yàn)組 16 治療前 180.0±18.9 222.9±28.7 91.9±10.7 197.4±20.1 18.0±9.8 297.9±46.4治療后 3 d 90.3±11.7①② 61.2±17.4①② 31.3±15.9①② 31.6±16.2①② 4.1±1.5①② 55.3±11.7①②治療前 182.6±20.2 227.7±30.1 94.3±12.9 200.8±22.7 22.6±11.3 299.1±44.1對照組 15 治療后3 d 134.2±11.5① 160.5±19.3① 64.1±15.5① 94.6±12.6① 9.2±3.1① 79.6±22.4①

表3 試驗(yàn)組與對照組治療前后APACHEⅡ評分比較 （分，±s）

表3 試驗(yàn)組與對照組治療前后APACHEⅡ評分比較 （分，±s）

組 別 n 治療前 治療后試驗(yàn)組 16 22.3±4.8 5.1±1.3①②對照組 15 21.3±4.3 12.3±1.1①

3 討論

SAP并發(fā)癥多且病死率高，已成為診治重點(diǎn)及難點(diǎn)［1，11］。腹膜炎、休克、急性腎功能衰竭甚至多器官功能障礙等是SAP患者常見并發(fā)癥。而ARF發(fā)生率高，是SAP患者中常見死亡原因［5-6，12］。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，SAP 患者并發(fā) ARF，其死亡率可高達(dá) 80%左右［10，13］。

SAP發(fā)病機(jī)制是一種很復(fù)雜的病理生理過程，目前還沒有完全闡明，損傷后的胰腺組織可以產(chǎn)生很多炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子 α 等［4，14-16］。IL-6主要是由單核細(xì)胞產(chǎn)生，可以有效減少抗炎因子釋放，研究證明IL-6水平可評判組織損傷的程度，且成正相關(guān)。TNF-α是炎癥反應(yīng)中最早啟動(dòng)因子，可誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6、IL-1等多種炎性因子，最終產(chǎn)生“瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)”效果，對胰腺及外周組織造成嚴(yán)重?fù)p害［4］。SAP并發(fā)ARF的機(jī)制尚不清，一些研究表明細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)（如 TNF-a、IL-1、IL-6、TGF等）在 SAP相關(guān)性腎損傷中扮演重要的角色［5-6］。其原因可能是SAP并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），機(jī)體釋放多種炎性細(xì)胞因子，繼而出現(xiàn)ARF及其他臟器功能衰竭。也有研究認(rèn)為，SAP并發(fā)感染，產(chǎn)生炎性介質(zhì)，出現(xiàn)體液轉(zhuǎn)移，有效血容量減少，可導(dǎo)致ARF。無論哪種猜測，炎癥因子在其中都發(fā)揮了重要作用。

根據(jù)SAP的發(fā)病部位、誘因及臨床相關(guān)特征，本病屬于中醫(yī)“脾心痛”“腹痛”等范疇。研究認(rèn)為此病基本病機(jī)是氣機(jī)阻滯、濕邪內(nèi)生，導(dǎo)致濕熱阻滯中焦，瀉熱除濕為其主要治法［4，7-8，17］。在現(xiàn)代，大量研究證明中醫(yī)在治療SAP方面有顯著的療效。張昊天等［18］應(yīng)用單純西醫(yī)治療SAP患者，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上運(yùn)用大承氣湯治療，結(jié)果表明，治療組更能顯著降低IL-6、TNF-α、IL-8 水平并改善臨床癥狀［4］。

柴黃清胰活血顆粒方中生大黃有通腑攻下、瀉熱利濕、化瘀解毒之良效，能蕩滌胃腸積滯，為君藥。柴胡疏肝解郁、行氣消積為臣藥。枳實(shí)、厚樸具有行氣除痞、消積導(dǎo)滯之效，二者為藥可增強(qiáng)柴胡行氣消脹之力。黃芩、蒲公英苦寒，清熱解毒，善清腸道濕熱，梔子則善清肝膽濕熱，三者為佐藥共奏清熱利濕解毒之效。由于濕熱內(nèi)蘊(yùn)，阻礙氣機(jī)，繼而出現(xiàn)氣滯血瘀，故佐以丹參、桃仁、赤芍共奏活血化瘀之效，且桃仁兼有潤腸之功。本方由大量的苦寒攻伐藥物組成，添加佐藥黃芪、白芍、甘草補(bǔ)氣益中以防正氣耗傷太過，使邪去而不傷正。諸藥配伍共奏清熱解毒、通腑泄熱、活血化瘀、行氣止痛之效。我們的前期研究表明柴黃清胰活血顆粒治療SAP臨床療效顯著，可有效的改善患者預(yù)后［19-20］。

本研究進(jìn)一步證明炎癥因子在SAP中發(fā)揮著重要作用，且腎功能指標(biāo)與IL-6、TNF-α密切相關(guān)，而柴黃清胰活血顆粒可有效降低炎癥因子水平和APACHEⅡ評分，對SAP及ARF起到治療作用，而其治療作用可能與柴黃清胰活血顆粒的抗炎、退熱、抑制腸道內(nèi)細(xì)菌易位、改善微循環(huán)、增加組織灌注量、保護(hù)臟器功能、提高機(jī)體抵抗力等功效有關(guān)。