新輔助化療與輔助化療治療肌層浸潤性膀胱癌的療效比較

鄧康俐，崔殿生，賈全安，劉三河，黃雷，魏少忠

0 引言

輔助化療的療效已經(jīng)得到肯定并且被廣泛使用。全膀胱術后進行輔助化療的目的是減少局部或遠處復發(fā)[1]。但是其缺點在于可能延誤對微轉(zhuǎn)移灶的清除以及礙于全膀胱手術的并發(fā)癥而無法給予全量化療[2]。目前，多個回顧性研究證實了輔助化療可以顯著提高無復發(fā)生存率和總生存期[3-6]。但是由于證據(jù)級別較低，輔助化療還不能作為全膀胱術后的標準治療方案[7]。此外，在乳腺癌等疾病中，有研究已經(jīng)證實了新輔助和輔助化療具有相同的療效[8]。然而，在肌層浸潤性膀胱癌中還沒有相關報道。僅有的幾項回顧性研究比較了新輔助和輔助化療的療效，但是使用的化療方案并不是常見的GC方案[4-6]。

因此我們提出假設，對于肌層浸潤性膀胱癌患者接受全膀胱手術及新輔助或輔助化療后具有相同的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例收集

收集湖北省腫瘤醫(yī)院泌尿外科2009年1月—2016年9月診斷為T2-4N0-2M0的38例接受了全膀胱切除+新輔助/輔助化療（GC方案）的肌層浸潤性膀胱癌患者。所有患者在術前進行診斷性電切治療后均有病理結(jié)果證實肌層浸潤。非肌層浸潤性膀胱癌、有遠處轉(zhuǎn)移或合并上尿路腫瘤的患者是主要的排除標準。手術方案為膀胱全切除+盆腔淋巴結(jié)清掃，其范圍包括髂內(nèi)、髂外淋巴結(jié)、閉孔及髂總淋巴結(jié)。

無論是新輔助或輔助方案均為四個周期的GC方案。患者接受吉西他濱（1 000 mg/m2, d1、8、15）+順鉑（70 mg/m2, d1）靜脈輸液治療。化療間隔為4周。每次化療前所有患者均進行實驗室檢測，順鉑劑量的調(diào)整需要根據(jù)血肌酐清除率的數(shù)值。當患者白細胞低于2 000/mm3或血小板低于5×104/mm3或3級及以上的非血液性毒性反應時，將調(diào)整吉西他濱的使用劑量（第8和15天停用）。

在新輔助化療組中，患者在接受化療前需要進行徹底的經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切治療（TURBT）。所有患者在接受兩個周期的化療后會進行影像學評估，包括腹部和盆腔CT掃描或磁共振掃描。如果沒有出現(xiàn)腫瘤縮小，則立即停止新輔助化療并接受挽救性全膀胱切除術。新輔助化療后的療效反應使用RECIST（response evaluation criteria in solid tumor）評分量表完成。

1.2 圍手術期評價指標

收集分析患者的年齡、性別、既往史、隨訪時間、病理結(jié)果（腫瘤大小、部位、細胞學類型和Fuhrman分級）。此外，主要研究終點為患者的無復發(fā)生存率（recurrence-free survival, RFS），次要研究終點為病理完全反應率（pathological complete response,pCR）?；颊呋熎陂g的不良反應也進行了分析。

1.3 統(tǒng)計學方法

RFS和qCR使用Kaplan-Meier。方法進行比較。兩組患者RFS的比較使用Log rank測驗方程。組間比較使用χ2檢驗。兩組患者間化療方案的比較使用Mann-Whitney U檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義，所有檢驗均為雙側(cè)。統(tǒng)計軟件使用SigmaPlot 12.5版本。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料統(tǒng)計

新輔助化療組平均年齡（66±15.2）歲，輔助化療組（62±12.3）歲。兩組患者的性別（P=0.015）和臨床淋巴結(jié)分期（P=0.022）差異有統(tǒng)計學意義。新輔助化療組較輔助化療組患者平均年齡更大、臨床分期更低，但是差異無統(tǒng)計學意義?；颊叩钠渌R床資料見表1。

表1 38例肌層浸潤性膀胱癌患者臨床資料Table1 Characteristics of 38 muscle-invasive bladder cancer patients

2.2 兩種治療方案對患者預后的影響

所有患者的平均隨訪時間為30.6月，兩組間平均隨訪時間（新輔助28.8月 vs. 輔助34.7月）相比差異無統(tǒng)計學意義（P=0.225）。在隨訪時間內(nèi)，有13例患者（新輔助8例，輔助5例）出現(xiàn)復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移?；颊咝g后的生存情況見圖1，新輔助化療和輔助化療組在中位隨訪時間的RFS分別是69.6%和75.4%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.223）。

2.3 接受化療后的不良反應

GC方案化療后血液學不良反應較常見，在輔助化療組中，有3例患者出現(xiàn)嚴重的貧血癥狀、5例出現(xiàn)嚴重的血小板減少癥、7例出現(xiàn)嚴重的中性粒細胞減少癥。相對應地，在新輔助化療組中的患者分別是5例、7例和5例。組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.36），見表2。

圖1 肌層浸潤性膀胱癌患者接受新輔助或輔助化療后的生存曲線圖Figure1 Kaplan-Meier survival curves of muscle-invasive bladder cancer patients who received neoadjuvant and adjuvant chemotherapy

表2 圍手術期GC方案化療后血液學不良反應 (n(%))Table2 Hematological toxicity of perioperative gemcitabine plus cisplatin regimen (n(%))

2.4 新輔助化療后的臨床及病理緩解率

接受新輔助化療患者的臨床緩解率及病理緩解率見表3。其中臨床完全緩解率（complete response, CR）+部分緩解率（partial response,PR）為68%（15/22），臨床完全緩解率CR為45%（10/22）。有1例患者在接受兩周期新輔助化療后疾病進展而判定為疾病進展（progression disease,PD），隨后終止化療并立即接受了挽救性全膀胱切除手術?；颊呓邮苄螺o助化療后的病理完全緩解率（pT0）和降期率（

表3 新輔助化療患者的臨床及病理緩解率 (N=22)Table3 Clinical and pathological outcomes of neoadjuvant chemotherapy patients (N=22)

圖2 肌層浸潤性膀胱癌患者接受新輔助化療治療后病理完全緩解組 (pT0) 與非完全緩解組 (non-pT0) 生存曲線圖Figure2 Kaplan-Meier survival curves of muscle-invasive bladder cancer patients who achieved pathological complete response (pT0) and non-pT0 in neoadjuvant group

2.5 兩組治療方案中淋巴結(jié)陽性患者統(tǒng)計

術后病理標本分析，在新輔助化療和輔助化療組中分別發(fā)現(xiàn)了6例和5例盆腔淋巴結(jié)陽性的患者，差異無統(tǒng)計學意義（27% vs. 31%, P=0.46）。

3 討論

圍手術期化療，尤其是新輔助化療可以顯著提高肌層浸潤性膀胱癌患者的生存期[8]?；谝延械母呒墑e循證醫(yī)學證據(jù)，新輔助化療已經(jīng)越來越多地得到認可并在各醫(yī)學中心廣泛開展[9-12]。幾乎所有的臨床研究均使用了以鉑類為基礎的化療方案，如MAVC（甲氨蝶呤、長春堿、多柔比星和順鉑）方案，我們使用了同樣是指南一線推薦的GC（吉西他濱，順鉑）方案[2,6,13-14]。遺憾的是，目前尚缺乏大規(guī)模的GC方案在肌層浸潤性膀胱癌中的隨機對照臨床研究治療效果[15]。盡管如此，在國內(nèi)各大醫(yī)學中心均已常規(guī)應用GC方案治療肌層浸潤性膀胱癌[11]。

本研究的目的是比較GC方案新輔助和輔助化療的療效差別。結(jié)果顯示兩組患者在接受圍手術期化療及手術治療后的RFS差異無統(tǒng)計學意義。我們推測首先兩組患者使用的化療藥物療效相同，其次GC方案是指南認可的一線化療方案。同樣，與以往的回顧性研究結(jié)果類似，新輔助和輔助化療的療效沒有差別[9,12,15]。當然，這些研究中使用的化療方案各不相同，GC方案只占35%[9]。

GC方案和MVAC方案均被指南推薦為一線化療方案，本研究采用GC方案是因為該方案的不良反應更小、耐受性好而且療效相同[6,16]。患者接受度高是保證圍手術期化療順利完成的重要因素。本研究中，僅有一例患者因為疾病進展而終止了新輔助化療，同時所有患者的血液學不良反應與以往的報道[17]基本相同。表現(xiàn)出了GC方案良好的耐受性及較小的不良反應。

pCR概念的引入是為了更好的評價新輔助化療的療效，與主要研究終點RFS一樣，用來分析兩組間的生存差異。根據(jù)西南腫瘤學組8710研究的結(jié)論，達到pT0患者的平均總生存期為13.6年[11]。本研究中，患者在接受新輔助化療后的病理完全緩解率（pT0）和降期率（

本研究的局限性表現(xiàn)在回顧性研究的內(nèi)在缺陷，樣本量相對較少、單中心研究、隨訪時間相對較短。此外，由于回顧性研究的本質(zhì)決定了患者沒有被隨機分組，由此導致了化療時機選擇上的偏倚。因此，在隨后的研究中，我們將設計前瞻性、隨機、對照臨床研究，并延長隨訪時間以填補本研究中存在的缺陷。