米力農(nóng)和硫酸鎂治療新生兒肺動(dòng)脈高壓的療效比較

張小玲

作者單位：西安高新醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710075

新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（PPHN）是由于生后肺血管不能很好舒張，肺動(dòng)脈壓力超過體循環(huán)壓力，血液出現(xiàn)右向左分流，出現(xiàn)低氧血癥，導(dǎo)致全身代謝紊亂［1］，常常危及新生兒生命，發(fā)病率在國外報(bào)道是0.1%～0.68%，在極低體質(zhì)量兒中達(dá)2%［2］，病死率較高。PPHN多見于足月新生兒或過期產(chǎn)兒，最常見的新生兒窒息、胎糞吸入綜合征及急性呼吸窘迫綜合征等，是一些急危重癥的并發(fā)癥，如不及時(shí)救治將會(huì)導(dǎo)致不良后果。而且隨著新生兒救治技術(shù)的成熟，超早產(chǎn)兒和急早產(chǎn)兒的存活率上升，支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率也相對較高，其中并發(fā)PPHN也成為新的臨床問題，國際肺動(dòng)脈高壓組織已將該類肺動(dòng)脈高壓列入診治對象［3］，但這種PPHN多在兒科被診斷，本項(xiàng)研究主要選擇米力農(nóng)和硫酸鎂作為擴(kuò)張肺動(dòng)脈的藥物，聯(lián)合機(jī)械通氣治療45例新生兒PPHN，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年1月及2016年12月在西安高新醫(yī)院診斷為PPHN的足月新生兒45例，年齡范圍為2～34 h，胎齡范圍為37～41周，出生體質(zhì)量范圍為3 100～4 300 g，男22例，女23例，胎糞吸入綜合征19例，急性呼吸窘迫綜合征26例，按單雙號隨機(jī)分為硫酸鎂組和米力農(nóng)組，病人或其近親屬均簽署知情同意書，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)新生兒肺動(dòng)脈高壓診治專家共識［4］：病兒在原發(fā)病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)發(fā)紺、呻吟、氣促，三凹征陽性，高濃度吸氧無緩解，動(dòng)脈血?dú)夥治鲲@示嚴(yán)重低氧血癥，除外青紫性先天性心臟病。超聲心動(dòng)圖有以下任一顯示：①肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）＞35 mmHg，或大于2/3體循環(huán)收縮壓；②存在心房或動(dòng)脈導(dǎo)管水平的右向左分流。

1.3 治療方法確診后給予常規(guī)保暖，補(bǔ)液，糾酸及補(bǔ)充肺泡表面活性物質(zhì)等治療，并在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上呼吸機(jī)輔助通氣，高頻振蕩通氣模式，氧濃度80%，平均氣道壓15 cm H2O，頻率10 Hz，振幅20 cmH2O，使胸部X線片顯示吸氣的肺下界在8、9后肋。目標(biāo)二氧化碳分壓（PaCO2）保持在40～50 mmHg，根據(jù)分組情況給予硫酸鎂注射液，負(fù)荷量200 mg/kg，半小時(shí)輸完，給予維持量20～50 mg·kg-1·h-1，輸液泵24 h持續(xù)輸入，根據(jù)肺動(dòng)脈壓力下降情況調(diào)整劑量；米力農(nóng)負(fù)荷量75 μg/kg靜脈滴注，大于1 h，即給予維持量0.5～0.75 μg·kg-1·min-1，輸液泵24 h持續(xù)輸入，根據(jù)肺動(dòng)脈壓力下降情況調(diào)整劑量。動(dòng)態(tài)復(fù)查血?dú)夥治?，根?jù)血?dú)饨Y(jié)果調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)，進(jìn)行有創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測。

1.4 觀察指標(biāo)治療后兩組臨床癥狀變化情況，呼吸頻率下降，呼吸困難緩解，一般情況好轉(zhuǎn)，氧和指數(shù)（oxygenatio index，OI）改善，肺動(dòng)脈壓力下降為臨床治療有效，否則為無效，監(jiān)測治療前后的心率（HR），呼吸（R）、血壓（BP），每日做一次心臟超聲檢查，了解肺動(dòng)脈壓力下降情況。記錄治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s表示，其中部分呈非正態(tài)分布，故兩組間比較統(tǒng)一采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀緩解情況及相關(guān)指標(biāo)改善情況治療前后兩組病兒臨床癥狀及相關(guān)指標(biāo)均較治療前有顯著改善（P＜0.05），見表1。

表1 兩組新生兒肺動(dòng)脈高壓主要觀察指標(biāo)改善情況/±s

表1 兩組新生兒肺動(dòng)脈高壓主要觀察指標(biāo)改善情況/±s

組別硫酸鎂組治療前治療后Z值P值米力農(nóng)組治療前治療后Z值P值治療前Z值，P值治療后Z值，P值例數(shù)23 22呼吸/（次/分）63.0±4.6 41.0±2.8-4.200 0.000 63.0±4.6 38.0±8.3-4.110 0.000-4.18，0.87-3.95，0.03肺動(dòng)脈收縮壓/mmHg 57.0±8.6 25.0±2.2-4.199 0.000 60.0±3.3 25.0±2.9-4.113 0.000-3,98，0.93-4.08，0.02氧和指數(shù)151±26 351±11-4.190 0.000 144±13 351±11-4.110 0.000-4,17，0.89-4.21，0.33

2.2 兩組治療后臨床癥狀緩解情況及相關(guān)指標(biāo)有效率的比較治療結(jié)果：3例無效，硫酸鎂組2例，米力農(nóng)組1例，其他病兒經(jīng)治療后呼吸困難情況好轉(zhuǎn)，呼吸頻率下降，OI上升，氧飽和度監(jiān)測正常，sPAP下降；在72 h復(fù)查心臟超聲肺動(dòng)脈壓力均降至正常，右向左分流消失。硫酸鎂組治療有效率為91%，米力農(nóng)組為95%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組新生兒肺動(dòng)脈高壓治療有效率的比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較硫酸鎂組發(fā)生腹脹4例，肌張力降低3例，心率減慢4例，呼吸抑制2例，電解質(zhì)紊亂2例，總共發(fā)生15例，發(fā)生率為56%。米力農(nóng)組無一例病兒發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

胎兒娩出后肺血管擴(kuò)張，肺血管阻力下降，肺動(dòng)脈壓力下降，肺血流量增多，動(dòng)脈導(dǎo)管和卵圓孔發(fā)生功能上關(guān)閉，胎兒型循環(huán)過渡到成人型循環(huán)，而由于產(chǎn)前產(chǎn)后多種因素導(dǎo)致的肺血管發(fā)育不良，肺血管發(fā)育不全及肺血管適應(yīng)不良使得肺血管擴(kuò)張不良，肺動(dòng)脈阻力持續(xù)升高，右心室壓力增高，血流經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管及卵圓孔發(fā)生右向左分流，產(chǎn)生的一組臨床綜合征［5］，以發(fā)紺和持續(xù)低氧為主要癥狀，導(dǎo)致多臟器功能紊亂，之前的高氧高通氣是治療PPHN的重要手段，但是高氧可誘導(dǎo)慢性肺疾病，過低的二氧化碳可引起顱內(nèi)出血及全身代謝的紊亂［6］而被廢棄，目前主張溫和通氣使二氧化碳和氧分壓保持在一定范圍以減少相關(guān)臟器的損傷［7］，強(qiáng)調(diào)對有肺實(shí)質(zhì)性疾病伴有PPHN者進(jìn)行肺募集和復(fù)張治療［8］，機(jī)械通氣上首推高頻振蕩通氣以及更有針對性的靶向治療為主，有3個(gè)分子途徑：①內(nèi)皮素途徑；②一氧化氮途徑；③前列環(huán)素途徑［9］。首推一氧化氮吸入，由于設(shè)備的限制，而且當(dāng)心房水平存在左向右分流，動(dòng)脈導(dǎo)管水平存在右向左分流，吸入一氧化氮可加重肺水腫，使呼吸困難加重，氧合惡化，是吸入一氧化氮的禁忌證，且容易導(dǎo)致早產(chǎn)兒出血［10］，阻礙了在臨床的廣泛推廣。我科用硫酸鎂及米力農(nóng)治療PPHN，兩藥均可發(fā)揮良好的降低肺動(dòng)脈壓力的作用。硫酸鎂是Ca2+拮抗劑，阻止鈣離子內(nèi)流非選擇性舒張血管平滑肌，鎂離子可抑制中樞神經(jīng)的活動(dòng)，抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)-肌肉接頭乙酰膽堿的釋放，解除肌肉收縮作用，因此硫酸鎂不但是血管擴(kuò)張劑也是鎮(zhèn)靜劑和肌松劑，在使用后病兒的臨床癥狀緩解，OI好轉(zhuǎn)，肺動(dòng)脈壓力下降。但是硫酸鎂在使用過程中容易出現(xiàn)呼吸抑制、心率減慢及高鎂血癥，肌張力降低，自主活動(dòng)偏少、腹脹等不良反應(yīng)，有效血藥濃度為2.1～2.9 mmol/L，有效血藥濃度范圍窄，需要監(jiān)測電解質(zhì)，增加護(hù)士操作及病兒的醫(yī)源性失血，而且抑制鈣離子內(nèi)流使得心肌收縮力減弱，在新的診療指南中已經(jīng)淘汰用硫酸鎂來治療PPHN［4］。米力農(nóng)是磷酸二酯酶-3抑制劑（phosphodiesterase enzyme，PDE-3），因其抑制磷酸二酯酶活性有放大一氧化氮作用的效果，被認(rèn)為是一氧化氮供體類藥物，通過抑制PDE-3的活性，增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷依賴蛋白激酶的活性有關(guān)，發(fā)揮列腺素途徑的血管擴(kuò)張作用，使動(dòng)靜脈血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，改善全身血液供應(yīng)，并降低肺循環(huán)阻力，同時(shí)調(diào)控心肌內(nèi)膜鈣通道，鈣離子內(nèi)流增多而發(fā)揮正性肌力作用，降低心臟前后負(fù)荷，對平均動(dòng)脈壓及心率無明顯影響［9］，尤其在PPHN合并心功能不全時(shí)對心肌有保護(hù)作用［11］，按照0.5 μg·kg-1·min-1靜脈使用1～3 d肺動(dòng)脈壓力明顯下降，且無明顯副作用，和Tzialla等［12］和Bassler等［13］報(bào)道一致。伊洛前列素是較穩(wěn)定的擬前列環(huán)素藥物，米力農(nóng)有增強(qiáng)伊洛前列素降低肺動(dòng)脈壓的作用［14］，從多方面發(fā)揮降低肺動(dòng)脈壓力的作用，而取得了良好的治療效果，因其也是非選擇性血管擴(kuò)張劑，要注意監(jiān)測血壓，因我科開展了有創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測，隨時(shí)根據(jù)血壓調(diào)整給藥的速度，無一例低血壓發(fā)生。本研究中米力農(nóng)組治療效果與硫酸鎂組相似，但在不良反應(yīng)的發(fā)生方面，米力農(nóng)組明顯低于硫酸鎂組，逐漸取代硫酸鎂已成為國內(nèi)專家共識。

綜上所述，米力農(nóng)治療PPHN，取得了良好的效果，無不良反應(yīng)發(fā)生，但兩藥都是超說明書用法，至于遠(yuǎn)期影響尚需長期隨訪跟蹤。