復(fù)方左炔諾孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征臨床觀察

黃曉梅

作者單位：北京水利醫(yī)院婦科，北京 100036

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌紊亂和代謝失調(diào)性疾病，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、高雄激素的臨床表現(xiàn)、不孕和肥胖。目前病因不明，治療PCOS的方法有諸多報(bào)道［1-9］，我們應(yīng)用復(fù)方左炔諾孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS，取得了很好的療效。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年3月至2018年2月在北京水利醫(yī)院門診就診的PCOS病人58例，年齡范圍為18～35歲，臨床均有月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)。PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）稀發(fā)排卵或無排卵。（2）雄激素水平升高的臨床表現(xiàn)和或高雄激素血癥。（3）卵巢多囊樣改變。三項(xiàng)中符合任何兩項(xiàng)，并除外其他引起高雄激素血癥的疾病者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）無內(nèi)科合并癥，特別是甲狀腺疾病、腎上腺疾病、血栓性疾病。（2）無高泌乳素血癥、肝腎功能無異常、不吸煙、不嗜酒。（3）3個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用激素藥物。（4）所有病人自愿參加并簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法

1.2.1用藥方案 于月經(jīng)周期或撤退性出血的第1天開始口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20023370，每片500 mg）每日2次，每次1片早晚餐前服用，按28 d為1個(gè)月經(jīng)周期，共服用3個(gè)月經(jīng)周期。與服用二甲雙胍同一天開始口服復(fù)方左炔諾孕酮片（21+7）避孕藥（華中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19983159），每盒含21片白色活性片（每片含左炔諾孕酮0.15 mg、炔雌醇0.03 mg）、7片粉色安慰片（僅含蔗糖、沒有活性成分），每晚睡前服1片，同一時(shí)間，先服白片再服粉片服完28片后接著服下一盒，不管是否還在出血不間斷，共服3個(gè)月經(jīng)周期。用藥期間保持運(yùn)動及飲食習(xí)慣。

1.2.2觀察方法及指標(biāo) 治療前、后測定：（1）月經(jīng)情況、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和腰臀比（WHR），同時(shí)觀察藥物的副作用。（2）月經(jīng)周期第3天晨9點(diǎn)前，空腹靜脈采血測定空腹血糖（FSG）、空腹胰島素（FINS）、促卵泡素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、泌乳素（PRL）、肝腎功能。（3）口服糖耐量試驗(yàn)和同步胰島素釋放試驗(yàn)。胰島素曲線下面積（Ins-Auc）＝0.25（空腹值）+0.75（60分值）+0.5（120分值）。（4）B超測量卵巢的體積。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)結(jié)果以±s表示，采用SPSS 12.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 治療后臨床癥狀的改善有3例不能耐受退出試驗(yàn)，55例完成了療程。55例病人月經(jīng)恢復(fù)正常規(guī)律（100%），27例多毛、痤瘡癥狀明顯減輕。

2.2 治療前后一般指標(biāo)的比較55例完成療程的病人治療后BMI，WHR，卵巢體積均有所下降，配對t檢驗(yàn)顯示BMI由（25.29±1.52）kg/m2降至（22.57±0.57）kg/m2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝14.83，P＜0.01）；WHR治療前后分別為0.83±0.01和0.73±0.00，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝227.95，P＜0.01）；卵巢體積治療前后分別為（10.52±0.32）cm2和（5.31±0.15）cm2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝126.25，P＜0.01）。

2.3 治療前后 LH、T、LH/FSH、F-Ins、Ins-Auc、FSH的變化治療后黃體生成素（LH）、睪酮（T）、空腹胰島素（F-Ins）、胰島素曲線下面積（Ins-Auc）、LH/FSH的比值均分別下降，通過配對t檢驗(yàn)顯示其與治療前相比均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01。而卵泡刺激素（FSH）治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.59，P＝0.118）。見表1。

表1 多囊卵巢綜合征55例治療前后生殖激素和胰島素相關(guān)指標(biāo)的變化/xˉ+s

2.4 不良反應(yīng)治療初有1例服復(fù)方左炔諾孕酮片頭痛、有2例服二甲雙胍片嚴(yán)重腹瀉，3例均不能忍受退出試驗(yàn)，其余有5例輕微惡心、腹瀉，改餐后服藥癥狀減輕堅(jiān)持完成了療程，治療后復(fù)查肝、腎功能均正常。

3 討論

PCOS是一病因復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣的綜合征，主要為無排卵和高雄激素血癥，卵巢內(nèi)過多的雄激素對卵泡成熟有抑制作用［10］。病人出現(xiàn)月經(jīng)量少、稀發(fā)、沒有規(guī)律或閉經(jīng)，多毛、痤瘡，肥胖。其原因可能是PCOS病人的垂體對促性腺激素釋放激素（GnRH）敏感性增加，分泌過量的LH，刺激卵巢間質(zhì)、卵泡膜細(xì)胞分泌過量的雄激素。卵泡內(nèi)高雄激素抑制卵泡成熟，不能形成優(yōu)勢卵泡，但卵巢中的小卵泡仍能分泌一定量的E2，加之雄烯二酮在外周組織芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化為雌酮（E1），形成高雌酮血癥，持續(xù)分泌的E1和一定水平的E2作用于下丘腦及垂體，對LH分泌呈正反饋，使LH分泌的幅度及頻率增加，呈持續(xù)高水平，無周期性，不形成月經(jīng)中期的LH峰，所以無排卵發(fā)生［11］。因?yàn)闊o排卵，子宮內(nèi)膜長期受雌激素刺激，內(nèi)膜持續(xù)增生易發(fā)生子宮內(nèi)膜單純性增生、復(fù)雜性增生、甚至出現(xiàn)不典型增生和子宮內(nèi)膜癌。大量研究表明多數(shù)PCOS病人存在胰島素抵抗及高胰島素血癥，過高的胰島素使作用于病人垂體的胰島素受體，可增強(qiáng)LH釋放并促進(jìn)卵巢和腎上腺分泌雄激素，同時(shí)又通過抑制肝臟性腺結(jié)合球蛋白合成，使游離睪酮增加，高雄激素則使得病人的卵泡正常發(fā)育受到阻礙，導(dǎo)致無排卵。因此在臨床中經(jīng)常將增加胰島素的敏感性或降低胰島素抵抗作為治療手段［12］。

本研究采用復(fù)方左炔諾孕酮（21+7）避孕藥聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS。21+7避孕藥中的主要成分是左炔諾孕酮（LNG）和炔雌醇（EE）。LNG屬于甾烷，具有強(qiáng)大的孕激素活性同時(shí)有與雄激素受體結(jié)合的能力［13］，起到抗擊雄激素的作用。EE可令性激素結(jié)合球蛋白增多，降低血液中游離睪酮數(shù)量，進(jìn)而降低雄激素的生理效應(yīng)［14］。LNG和EE復(fù)方應(yīng)用增強(qiáng)了抗雄激素的效果。因此21+7避孕藥可以治療痤瘡，調(diào)節(jié)月經(jīng)、抑制子宮內(nèi)膜增生、保護(hù)子宮內(nèi)膜、預(yù)防子宮內(nèi)膜癌發(fā)生。陸湘等［15］報(bào)道的達(dá)英-35對非肥胖、非胰島素抵抗PCOS胰島素敏感性的影響一文中發(fā)現(xiàn)：達(dá)英-35治療后無論是空腹還是糖負(fù)荷后的胰島素都較治療前明顯升高。因此單用避孕藥治療PCOS有加重胰島素抵抗和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。鹽酸二甲雙胍是臨床中提高胰島素敏感性常用的降糖雙胍類藥物，它通過增加病人外周組織對葡萄糖的吸收及利用來改善體內(nèi)糖代謝，從而抑制肝糖原、提高胰島素敏感性［16］。

本研究顯示復(fù)方左炔諾孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療后LH、T、F-Ins、Ins-Auc、LH/FSH的比值均分別下降；55例完成治療的病人月經(jīng)全部恢復(fù)規(guī)律，多毛、痤瘡者癥狀明顯減輕；治療后BMI、WHR明顯降低，卵巢體積明顯縮小。本研究表明復(fù)方左炔諾孕酮和二甲雙胍聯(lián)合治療PCOS有協(xié)同和互補(bǔ)作用，能顯著改善病人體內(nèi)激素失調(diào)狀況和降低血糖。可以預(yù)防PCOS的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)子宮內(nèi)膜癌，同時(shí)有減肥作用。兩藥聯(lián)合應(yīng)用短期內(nèi)未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，長期使用有無風(fēng)險(xiǎn)值得進(jìn)一步研究探討。