基于TDM的血液病/惡性腫瘤患者使用伏立康唑的療效與安全性分析

廖剛，王雙英，易寒英，李婷，鄭自通，姚旭，3，李榮

(1.南華大學(xué) 藥學(xué)院，湖南 衡陽，421001；2.邵陽市中心醫(yī)院，湖南 邵陽，422000；3.湖南省分子靶標新藥研究協(xié)同創(chuàng)新中心，湖南 衡陽，421001 4.南華大學(xué) 附屬第二醫(yī)院，湖南 衡陽，421001)

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，血液腫瘤患者的生存周期逐漸延長，但此類患者由于自身免疫功能低下，反復(fù)放、化療及長時間使用免疫抑制劑和皮質(zhì)類固醇等，極易導(dǎo)致侵襲性真菌感染(IFIs)，增加死亡率。念珠菌及曲霉菌為侵襲性真菌感染的主要致病菌[1]。

伏立康唑為廣譜三唑類抗真菌藥，具有抗菌譜廣、抗菌效力強的特點，對曲霉、隱球菌、念珠菌屬等均具有殺菌活性，是預(yù)防和治療血液系統(tǒng)疾病合并侵襲性真菌感染的一線用藥[2]。但伏立康唑的藥物療效個體差異大，易發(fā)生ADR，為保證患者用藥的安全性和有效性，有研究推薦1～5.5μg·mL-1為其目標谷濃度范圍[3]。

文中旨在通過對我院血液病/惡性腫瘤患者使用伏立康唑治療后的TDM數(shù)據(jù)進行回顧性分析，探索在血液病/惡性腫瘤患者中，伏立康唑血藥谷濃度與臨床療效及不良反應(yīng)的關(guān)系，為臨床藥師參與臨床治療，合理用藥、促進臨床安全提供參考經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 病例選取

選取2017年1月～2017年12月參與血液腫瘤科預(yù)防性和治療性使用伏立康唑治療的血液病/惡性腫瘤患者，共7例，具體見表1。

表1 患者基本情況一覽表

Table 1 The basic information of patients

病例序號性別年齡/歲臨床診斷用藥前用藥后白細胞(109/L)G試驗pg·mL-1GM試驗ASTU·L-1Creaμmol·L-1微生培養(yǎng)白細胞(109/L)G試驗pg·mL-1GM試驗ASTU·L-1Creaμmol·L-1微生培養(yǎng)1男58骨髓增生異常綜合征;粒細胞缺乏;敗血癥1.7250陰性1573.8陰性4.35<10陰性23107.6陰性2女19急性髓系白血病;粒細胞缺乏;肺部感染2.15<10陰性8.744.8陰性9.52<10陰性1846.5陰性3男47肺惡性腫瘤(腺瘤ALK(+));肺部感染13.535陰性2253.93近平滑念珠菌7.6<10陰性3571陰性4男62急性髓系白血病M5;肺部感染32.46<10陽性2448.99陰性22.15<10陰性93.537.6陰性5女62乳腺癌術(shù)后化療;粒細胞缺乏;肺部感染1.81<10陰性2277.9陰性6.5——2680.5—6男72非霍奇金淋巴瘤;骨髓抑制;敗血癥3.47<10陰性2483陰性5.22——123.269.7陰性7男46鼻咽惡性腫瘤;肺部感染12.2<10弱陽性21.267.18陰性8.1—陰性— —陰性

注“—”：表示未復(fù)查。

1.2 給藥方案及血樣采集

所有注射給藥的患者均按照伏立康唑說明書推薦，第一天均給予負荷劑量6mg·kg-1，q12h；第二天起給予 4mg·kg-1，q12h維持。口服給藥患者第一天給予200mg，q12h；第二天起150mg，q12h維持。7例患者均給予負荷劑量，所有患者均連續(xù)使用3d后[4]，在下一次給藥前抽取靜脈血2～3mL置抗凝管中送檢。

1.3療效評價標準

全部入選患者的療效根據(jù)血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第五次修訂)進行判定[5]。具體療效評價指標：1)經(jīng)驗治療或診斷驅(qū)動有效評判指標：①開始治療至停藥后7d 內(nèi)無新發(fā)真菌感染；②開始治療至停藥后7d內(nèi)患者存活；③治療過程中未因ADR或缺乏療效導(dǎo)致停藥；④開始治療后患者在中性粒細胞缺乏期間退熱；⑤確診或臨床診斷IFD在治療結(jié)束時達到完全或部分有效。2)目標治療有效的評判指標：①有效：完全緩解和部分緩解；②無效：穩(wěn)定、疾病進展與死亡。

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度測定結(jié)果與劑量調(diào)整

當測定谷濃度低于1μg·mL-1且治療無效時，增加給藥日劑量的50%；當測定谷濃度高于5.5μg·mL-1和/或發(fā)生不良反應(yīng)時，減少給藥日劑量的20%或停藥[6]，具體見表2。

2.2 療效評價

7名患者中，6人有效，1人(病歷序號3)因合并包括急性呼吸衰竭、心力衰竭等，病情復(fù)雜和危重，醫(yī)治無效死亡，具體見表2。

表2 患者用藥情況及轉(zhuǎn)歸一覽表

Table 2 Status and outcome of drug use in patients

病例序號臨床診斷治療方式初始給藥方案合并用藥a初測結(jié)果/(μg·mL-1)調(diào)整后給藥方案復(fù)測結(jié)果/(μg·mL-1)療效評估1骨髓增生異常綜合征;粒細胞缺乏;敗血癥診斷驅(qū)動治療D1:330mg 靜滴 q12h;維持:220mg 靜滴 q12h環(huán)孢素5.62180mg靜滴q12h3.61有效2急性髓系白血病;粒細胞缺乏;肺部感染經(jīng)驗治療D1:250mg 靜滴 q12h;維持:175mg 靜滴 q12h無0.36260mg靜滴q12h2.65有效3肺惡性腫瘤(腺瘤ALK(+));肺部感染目標治療維持:200mg 靜滴 q12h;(外院已予負荷劑量)左氧氟沙星注0.18300g靜滴q12h3.6再測:4.12無效4急性髓系白血病M5;肺部感染診斷驅(qū)動治療D1:225mg 靜滴 q12h;維持:175mg 靜滴 q12h莫沙必利片6.46120mg靜滴q12h1.77有效5乳腺惡性腫瘤術(shù)后化療;粒細胞缺乏;肺部感染經(jīng)驗治療D1:285mg 靜滴q12h;維持:200mg 靜滴q12h無4.94有效6非霍奇金淋巴瘤;骨髓抑制;敗血癥經(jīng)驗治療D1:200mg 口服 q12h;維持:150mg 口服q12h無6.1100mg口服q12h3.33有效7鼻咽惡性腫瘤;肺部感染診斷驅(qū)動治療D1:300mg 靜滴 q12h;維持:200mg 靜滴q12h無3.54有效

注：文獻顯示可與伏立康唑發(fā)生相互作用的藥物[7]

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸

有2名患者在用藥3天后復(fù)查肝腎功能，發(fā)現(xiàn)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，通過調(diào)整給藥劑量，并予以還原型谷胱甘肽1200mg·d-1靜滴對癥處理，3天后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶均降至正常；1名患者在開始輸注伏立康唑過程中發(fā)生注射部位疼痛、面色潮紅，臨床藥師會診后，建議減慢輸液滴速，不良反應(yīng)癥狀逐步消失；有1名患者用藥1天后發(fā)生視覺障礙，根據(jù)血藥濃度，臨床藥師建議減少伏立康唑給藥日用量的20%后癥狀消失；所有患者均無腹瀉、惡心、嘔吐、焦慮、幻覺、寒戰(zhàn)、乏力等不良反應(yīng)(表3)。

表3 不良反應(yīng)累及器官及其臨床表現(xiàn)

Table 3 Adverse reactions involving organs and their clinical manifestations

病例序號臨床診斷用藥前用藥后AST/(U·L-1)Crea/(μmol·L-1)AST/(U·L-1)Crea/(μmol·L-1) 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)1骨髓增生異常綜合征;粒細胞缺乏;敗血癥1573.823107.6視覺障礙2急性髓系白血病;粒細胞缺乏;肺部感染8.744.81846.53肺惡性腫瘤(腺瘤ALK(+));肺部感染2253.933571注射部位疼痛、面色潮紅4急性髓系白血病M5;肺部感染2448.9993.537.6 轉(zhuǎn)氨酶升高5乳腺惡性腫瘤術(shù)后化療;粒細胞缺乏;肺部感染2277.92680.56非霍奇金淋巴瘤;骨髓抑制;敗血癥 2483123.269.7 轉(zhuǎn)氨酶升高7鼻咽惡性腫瘤;肺部感染21.267.18——

注“—”：表示未復(fù)查。

3 討論

侵襲性真菌感染是導(dǎo)致血液病/惡性腫瘤患者死亡的重要病因之一，白色念珠菌屬和曲霉菌屬是其常見的致病菌。伏立康唑是新一代廣譜抗真菌藥，被推薦作為預(yù)防和治療一線用藥[2，8]。

伏立康唑在體內(nèi)主要通過肝臟P450酶系代謝，既是CYP450酶的底物，又是其抑制劑，易與其他具有相同代謝途徑的藥物發(fā)生相互作用[9]，其主要代謝酶CYP2C19具有基因多態(tài)性，不同基因型患者使用相同劑量伏立康唑，其血藥濃度也會有差異。另外，伏立康唑具有非線性藥動學(xué)特征，患者病理生理情況、合并用藥等因素均會影響其體內(nèi)過程，使血藥濃度具有較大的個體差異[10]。有研究證實伏立康唑的血藥谷濃度與侵襲性真菌感染患者的臨床療效、不良反應(yīng)密切相關(guān)，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥劑量，控制其血清藥物谷濃度在1～5.5μg·mL-1范圍內(nèi)，可以明顯提高療效，并減少ADR的發(fā)生，建議常規(guī)測定伏立康唑血藥谷濃度[11]。

文中的7例血液病/惡性腫瘤患者中，僅2例的谷濃度初測在治療窗范圍內(nèi)，2例偏低，3例偏高，經(jīng)臨床藥師會診，查閱文獻[12]后，調(diào)整給藥劑量后復(fù)測，均在治療窗范圍內(nèi)，其中6例有效，總有效率達85.7%，1例患者因治療無效死亡。該例死亡患者在上級醫(yī)院確診為近平滑念珠菌感染，初始使用伏立康唑治療1周，臨床咳嗽、胸悶等癥狀無好轉(zhuǎn)，白細胞13.5×109/L，PCT1.65ng·mL-1，CRP 58mg·L-1，臨床藥師會診建議監(jiān)測伏立康唑血藥谷濃度，患者的血藥濃度初測值0.18μg·mL-1，調(diào)整給藥劑量后復(fù)測，血藥谷濃度為3.60μg·mL-1，患者咳嗽、胸悶等臨床癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查白細胞8.6×109/L，PCT0.02ng·mL-1，CRP 0.77mg·L-1，痰涂片未見真菌，痰培養(yǎng)陰性，提示抗真菌治療有效；5天后患者出現(xiàn)胸悶加重，端坐呼吸等情況，再次復(fù)測，血清藥物谷濃度仍在治療窗范圍，查電解質(zhì)正常，心臟彩超提示大量心包積液，最終因多器官功能衰竭救治無效死亡，綜合該患者的臨床情況分析，考慮患者最終死因為原發(fā)疾病惡化所致。

3例血藥濃度偏高的患者均發(fā)生了ADR，其中2例表現(xiàn)為肝酶升高(此兩例的初測血藥濃度皆>6.0μg·mL-1)，經(jīng)調(diào)整給藥劑量，并予以還原型谷胱甘肽1200mg·d-1靜滴對癥處理，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶均降至正常；1例表現(xiàn)為視覺障礙，經(jīng)減少給藥劑量、減慢滴速處理后好轉(zhuǎn)。還有一例患者血藥濃度正常，但由于滴注速度過快導(dǎo)致注射部位疼痛、面色潮紅，經(jīng)減慢滴速處理后好轉(zhuǎn)。3例初測血藥濃度偏高的患者中，有1人合并使用了影響伏立康唑谷濃度的藥物。本研究所涉及的患者中，最低的有效治療濃度為1.77μg·mL-1，發(fā)生不良反應(yīng)的最低濃度為5.62μg·mL-1，與文獻[3，6，13]報道的伏立康唑治療濃度范圍1～5.5μg·mL-1相符。

綜上所述，血液病/惡性腫瘤患者病情復(fù)雜，免疫力差，常需進行放療和化療，更易發(fā)生侵襲性真菌感染[14]。伏立康唑的臨床療效、不良反應(yīng)與其血藥谷濃度密切相關(guān)，但個體差異較大，易受患者病理生理、合并用藥等多種因素影響。因此，建議臨床在使用伏立康唑時常規(guī)進行TDM。臨床藥學(xué)是醫(yī)藥聯(lián)系的紐帶[15]，在日常工作中，臨床藥師應(yīng)與臨床醫(yī)生進行密切溝通，積極地參與到臨床藥物治療之中，利用TDM為患者制定個體化給藥方案，促進臨床合理用藥，保證患者用藥安全。