基于血流情況指導(dǎo)就診延遲的ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療策略

吳子狄 李明星 袁勇 勞翼 馮力

The China PEACE研究[1］顯示，盡管2001年至2011年接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）患者比例不斷上升，用藥規(guī)范性得到改善，但是院內(nèi)死亡率并未明顯改善，其中一個(gè)原因是超過50%的患者延遲就診。對(duì)于延遲就診且病情穩(wěn)定的患者，何時(shí)介入、如何選擇介入策略，已有研究及發(fā)表的指南并未提出明確結(jié)論[2-7］。既往延遲PCI研究大部分是以發(fā)病時(shí)間作為納入標(biāo)準(zhǔn)，且不分梗死相關(guān)動(dòng)脈（infarct-related artery，IRA）血流情況，均以心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分級(jí)作為是否行PCI的適應(yīng)證[2-5］。本研究旨在通過回顧性觀察基于血流情況指導(dǎo)下不同介入策略的預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2008年1月1日至2016年12月31日在中山大學(xué)附屬中山醫(yī)院就診的STEMI發(fā)病至就診時(shí)間為12～72 h、病情穩(wěn)定且接受PCI的患者。所有入選患者符合《2015急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[8］診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有陳舊性心肌梗死病史或接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者；（2）嚴(yán)重腎功能衰竭非血液透析治療者；（3）院前已接受靜脈溶栓治療者；（4）血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者；（5）入院時(shí)仍有胸悶或胸痛者；（6）ICU住院時(shí)間比例100%者；（7）使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）或體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）者；（8）Killip心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅵ級(jí)者；（9）應(yīng)用臨時(shí)起搏器者；（10）收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率＞100次/min者。所有患者入院時(shí)立即行冠狀動(dòng)脈造影，依據(jù)術(shù)前造影結(jié)果分成IRA閉塞（TIMI 0～Ⅰ級(jí)）患者和IRA再通（TIMI Ⅱ～Ⅲ級(jí)）患者。再根據(jù)發(fā)病至介入時(shí)間再分別分為兩組：即時(shí)介入組（發(fā)病至介入時(shí)間12～72 h，造影后立即行PCI）和擇期介入組（發(fā)病至介入時(shí)間＞72 h，充分抗血小板、抗血栓治療后，擇期行PCI）。

1.2 研究方法

1.2.1冠狀動(dòng)脈造影和PCI 術(shù)前、術(shù)后造影評(píng)估IRA血流均應(yīng)用TIMI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)成功的標(biāo)志是術(shù)后造影IRA殘余狹窄＜30%且恢復(fù)前向血流TIMIⅢ級(jí)。所有操作均由兩名取得冠狀動(dòng)脈介入資格證且有經(jīng)驗(yàn)的主任（副主任）醫(yī)師共同完成。

1.2.2觀察指標(biāo) （1）收集資料包括：患者年齡、性別、傳統(tǒng)高危因素（高血壓病、吸煙、高脂血癥及糖尿?。?、發(fā)病至介入時(shí)間、前壁心肌梗死、入院生命體征、術(shù)前左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、罪犯血管、病變血管數(shù)量、合并主干病變、側(cè)支循環(huán)、置入支架數(shù)量及用藥情況。（2）觀察指標(biāo)包括：住院期間死亡率、住院期間主要不良心血管事件（major advance cardiovascular events，MACE）[包括：心力衰竭（紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)、急性左心衰竭）、心律失常、不穩(wěn)定型心絞痛、靶血管再次血運(yùn)重建、非致命性再次心肌梗死］、住院時(shí)間和住院費(fèi)用及慢血流/無復(fù)流情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。由于入組數(shù)據(jù)分布呈偏態(tài)分布，故計(jì)量資料應(yīng)用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用例（百分率）表示，組間比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入397例發(fā)病12～72 h且接受PCI術(shù)的STEMI患者。其中237例為IRA閉塞患者，包括即時(shí)介入組101例，擇期介入組136例；160例為IRA再通患者，包括即時(shí)介入組74例，擇期介入組86例。

2.1 IRA閉塞患者兩組情況比較

即時(shí)介入組患者發(fā)病至介入時(shí)間顯著低于擇期介入組[23（16，30）h比191（144，221）h，P＜0.001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即時(shí)介入組患者置入支架數(shù)量比例與擇期介入組患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，表1）。兩組患者住院期間死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.00比1.47%，P=0.221）。擇期介入組有2例患者死亡，1例因心臟破裂，另1例因心源性休克。擇期介入組住院期間MACE發(fā)生率顯著高于即時(shí)介入組（37.50%比20.79%，P=0.006）；術(shù)中慢血流/無復(fù)流發(fā)生率顯著低于即時(shí)介入組（1.47% 比13.86% ，P＜0.001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即時(shí)介入組患者住院時(shí)間[7（6，9）d比8（7，11）d，P=0.024］和費(fèi)用[41 263（35 733，53 978）元比47 404（38 596，60 575）元，P=0.015］顯著低于擇期介入組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.2 IRA再通患者兩組情況比較

即時(shí)介入組患者發(fā)病至介入時(shí)間顯著低于擇期介入組[30（16，48）h比192（168，360）h，P＜0.001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。兩組患者住院期間死亡率比較（1.35%比2.33%，P=0.157），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即時(shí)介入組有1例患者因心臟破裂而死亡；擇期介入組有2例患者死亡，1例因心臟破裂，1例因心源性休克。即時(shí)介入組住院期間MACE發(fā)生率雖高于擇期介入組（16.22%比9.30%，P=0.133），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即時(shí)介入組術(shù)中慢血流/無復(fù)流發(fā)生率顯著高于擇期介入組（13.51%比2.33%，P=0.008），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即時(shí)介入組住院時(shí)間顯著少于擇期介入組[7（6，9）d比9（6，11）d，P=0.001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者住院費(fèi)用比較[46 525（34 580，56 781）元比48 628（39 594，62 109）元，P=0.670］，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

3 討論

時(shí)間就是心肌，對(duì)于STEMI發(fā)病時(shí)間＜12 h內(nèi)或＞12 h但血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或仍有缺血證據(jù)的患者行PCI以挽救瀕死心肌是毋庸置疑的，但是對(duì)于STEMI發(fā)?。?2 h但病情穩(wěn)定的患者是否行PCI則仍處于探索當(dāng)中。

目前指南和研究均以12 h為最佳再灌注治療時(shí)間窗[2-7］，但是12 h有一定局限性。梗死灶內(nèi)去神經(jīng)化以及痛閾升高，可能會(huì)導(dǎo)致胸痛減輕甚至消失[9］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究已經(jīng)顯示即使心肌梗死發(fā)作超過12 h，梗死灶內(nèi)依然有存活心肌[10-13］。本研究依據(jù)IRA血流情況決定直接PCI或擇期PCI更為科學(xué)。

3.1 早期積極開通閉塞IRA獲益更多

既往研究認(rèn)為心肌梗死發(fā)作超過6 h后無存活心肌主要來源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[14］。但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)際工作又有很大差別。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)從夾閉冠狀動(dòng)脈開始即為梗死開始，夾閉冠狀動(dòng)脈是徹底的，不存在缺血再適應(yīng)以及自發(fā)再通的過程，因此心肌可以在6 h內(nèi)完全壞死。然而臨床實(shí)際工作卻復(fù)雜得多，有33.8%患者在心肌梗死發(fā)作12 h后出現(xiàn)自發(fā)再通，去神經(jīng)化和痛閾升高可能導(dǎo)致癥狀不典型，自發(fā)再通、側(cè)支循環(huán)和缺血預(yù)適應(yīng)為梗死灶內(nèi)心肌存活提供可能[9］。BRAVE-2研究[2］和Danish研究[4］證實(shí)了即使心肌梗死發(fā)病超過12 h依然有心肌可以挽救。KAMIR研究[3］PCI組中有50%IRA閉塞患者，在發(fā)病12～72 h進(jìn)行PCI可降低住院期間MACE發(fā)生率，而且提高1年內(nèi)生存率。OAT研究[5］同樣予以PCI，但是得到和藥物保守治療相同的預(yù)后，其中原因可能是對(duì)于IRA閉塞患者而言，在中位數(shù)第8天進(jìn)行PCI，可能已經(jīng)沒有心肌挽救的機(jī)會(huì)?；颊呷脒x周期較長、數(shù)量過少、失訪率高以及藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）使用少等局限性可能對(duì)研究結(jié)果有一定影響[15-17］。本研究顯示，IRA閉塞患者即時(shí)介入組可以降低住院期間MACE發(fā)生率，主要獲益在于早期恢復(fù)前向TIMI血流Ⅲ級(jí)，挽救大量頓抑心肌，這些心肌恢復(fù)收縮力可以改善左心室功能從而降低MACE發(fā)生率以及改善預(yù)后。即時(shí)介入組開通閉塞IRA獲益不僅表現(xiàn)在臨床獲益，也表現(xiàn)在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方面：IRA閉塞患者即時(shí)介入組可以降低住院時(shí)間和住院費(fèi)用。《中國心血管病報(bào)告2015年》顯示2014年城市心肌梗死死亡率約55.32%，農(nóng)村為68.60%[18］。本研究結(jié)果可能對(duì)醫(yī)院資源調(diào)動(dòng)、社保有參考意義，使得更多心肌梗死特別是STEMI發(fā)病超過12 h的患者得到救治，降低患者及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

表1 237例IRA閉塞患者兩組臨床基本情況比較

表2 237例IRA閉塞患者兩組住院情況比較

表3 160例IRA再通患者兩組臨床基本情況比較

表4 160例IRA再通患者兩組住院情況比較

3.2 擇期介入再通IRA能有效降低慢血流/無復(fù)流風(fēng)險(xiǎn)

Yip 等[19］發(fā)現(xiàn)心肌梗死發(fā)病3 d內(nèi)血栓負(fù)荷率最高達(dá)38.70%，PCI失敗率（IRA術(shù)后TIMI＜Ⅲ級(jí)）最高達(dá)21.0%，發(fā)病8 d后血栓負(fù)荷率降低至23.80%，而PCI失敗率降低至2.90%；通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)PCI失敗是造成30 d內(nèi)死亡的主要原因。該研究認(rèn)為心肌梗死發(fā)病3 d內(nèi)血栓高負(fù)荷可能與血栓機(jī)化、固化有關(guān)。機(jī)化的血栓在介入器械（球囊、支架）的影響下破裂并流至分支或血管遠(yuǎn)端，堵塞微循環(huán)，從而發(fā)生慢血流/無復(fù)流。本研究也得到相似結(jié)果，無論IRA閉塞或再通，即時(shí)介入組患者慢血流/無復(fù)流發(fā)生率均明顯高于擇期介入組。IRA再通的時(shí)候，如果發(fā)生慢血流/無復(fù)流，死亡率將會(huì)增加[20］。本研究中IRA再通即時(shí)介入組發(fā)生慢血流/無復(fù)流比例高，盡管未增加死亡率，但是MACE發(fā)生率增加。然而經(jīng)過充分抗血小板和抗血栓治療后，病變有足夠時(shí)間“冷卻”以及穩(wěn)定血栓[21］，使得擇期PCI有效降低慢血流/無復(fù)流風(fēng)險(xiǎn)，從而降低MACE發(fā)生率。

本研究初步結(jié)論：對(duì)于就診延遲且病情穩(wěn)定的IRA閉塞STEMI患者，即時(shí)介入治療策略能降低住院期間MACE發(fā)生率和減少住院時(shí)間及費(fèi)用。盡管慢血流/無復(fù)流發(fā)生率增加，但未增加住院期間死亡率。對(duì)于就診延遲且病情穩(wěn)定的IRA自發(fā)再通STEMI患者，充分抗血小板和抗血栓治療后，擇期PCI能降低慢血流/無復(fù)流發(fā)生率和住院期間MACE發(fā)生率。