人乳頭瘤病毒感染與男性生殖健康關(guān)系研究進展

周青 劉帥妹 張瑞金 石慧 林寧 吳玉璘 許豪勤

[摘要] 人乳頭瘤病毒（HPV）感染在人群中普遍存在，是常見的性傳播疾病之一，男、女生殖器官上皮上均可能存在HPV-DNA，其可影響人類的生殖健康。男性人乳頭瘤病毒感染與精液參數(shù)值的異常、影響精子DNA的完整性、降低輔助生殖妊娠率、抗精子抗體的產(chǎn)生和生殖器官腫瘤的形成等生殖健康問題存在一定的關(guān)系。因此，需采取一定措施包括HPV疫苗接種、正確使用安全套、減少性伴侶等方式降低HPV感染率，提高生殖健康。

[關(guān)鍵詞] 人乳頭瘤病毒;精液參數(shù);妊娠率;抗精子抗體

[中圖分類號] R183? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（b）-0043-04

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是屬于乳多瘤空泡狀病毒科的一種DNA病毒，目前已通過生物學技術(shù)鑒定出140多種基因型[1]。臨床上，根據(jù)HPV病毒的致病能力分為高危型和低危型，其中高危型HPV包含HPV18、31、16、51、59和73等，主要與陰道癌、肛門癌、宮頸癌和外陰癌等密切相關(guān);低危型HPV包含HPV6、40、43、44、70和81等，主要與外生殖器疣的發(fā)生相關(guān)[2]。HPV感染是全世界常見的性傳播疾?。╯exually transmitted disease，STD）之一，與生殖系統(tǒng)健康密切相關(guān)，男性HPV感染可影響生殖健康，嚴重者可導(dǎo)致男性不育[3]。男性不育即是指夫婦正常性生活1年，且未采用避孕措施，女方未受孕[4]。育齡夫婦不孕不育發(fā)病率為15%～20%，其中大約40%的因素由男性不育所致，引起不育原因包括遺傳因素、環(huán)境因素以及遺傳與環(huán)境因素兩者的相互作用[5]。HPV廣泛存在自然界中，性傳播是HPV感染的主要途徑。在男性群體中，HPV感染大多可引起良性的生殖器疣，惡性腫瘤發(fā)生率較小。HPV-DNA可存在于肛周、外生殖器龜頭、陰囊以及包皮，甚至可以存在于輸精管、睪丸、尿道和附睪[6-7]。目前，關(guān)于HPV感染與男性不育等生殖健康問題的研究關(guān)注度較低，兩者間的關(guān)系需不斷深入研究。

1 HPV感染與精液參數(shù)及精子DNA的完整性

Foresta等[8]首次發(fā)現(xiàn)HPV感染男性及HPV定位于精子頭部與精子活力降低存在相關(guān)性。Foresta等[9]發(fā)現(xiàn)，多次洗滌精液不能夠去除HPV，推測HPV能夠緊密結(jié)合精子并進入精子細胞內(nèi)。Garolla等[10]通過采用人類精子與倉鼠卵進行滲透試驗，發(fā)現(xiàn)syndecan-1幫助HPV的L1蛋白滲透進入精子細胞，最終感染精子E7和E6蛋白片段，導(dǎo)致精子DNA的斷裂和凋亡。楊洋等[11]通過比較健康男性與不育男性HPV感染情況發(fā)現(xiàn)，不育男性的HPV感染率明顯高于健康男性且HPV感染陽性男性的精液中精子的形態(tài)率和精子前向運動均明顯下降，提示男性HPV感染影響精液質(zhì)量，是導(dǎo)致男性不育因素之一。而鄭華等[12]將患者分為感染組和未感染組，采用PCR-膜雜交法和染色質(zhì)擴散實驗的方法檢測不育男性患者精液中HPV的感染情況，比較兩組間的精子DNA的完整性以及精子活力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HPV感染對精子活力和DNA的完整性無明顯影響。托婭等[13]研究發(fā)現(xiàn)，HPV感染對精液質(zhì)量和DNA完整性無明顯影響。原因可能是HPV感染時間較短，對DNA完整性影響還不夠明顯，HPV與精子活力以及完整性間關(guān)系仍需要進行大樣本研究。Damke等[14]通過對尋求生育229對夫婦中男性精液進行HPV分型檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)16.6%的研究對象感染了HPV且精液黏度異常，為少精子癥;精液pH值異常增高，白細胞數(shù)量增加，這些發(fā)現(xiàn)表明不育夫婦中男性患有精液型HPV感染，嚴重影響其生育能力。

2 HPV感染與抗精子抗體

阻止有獨特的分化抗原功能的精子與男性免疫系統(tǒng)接觸產(chǎn)生抗精子抗體的基礎(chǔ)是完整的血睪屏障。男性生殖系統(tǒng)一旦受到感染或者損傷，會導(dǎo)致血睪屏障不同程度的受損，機體產(chǎn)生的抗精子抗體影響受精、精子獲能以及受精卵著床等多個環(huán)節(jié)[15]。劉學偉等[16]研究發(fā)現(xiàn)，HPV感染陽性的男性抗精子抗體陽性率較高，HPV病毒外膜的糖類與精子膜表面的糖蛋白可能具有結(jié)構(gòu)類似抗原決定簇[17]，HPV感染精子細胞免疫系統(tǒng)作出應(yīng)答產(chǎn)生大量抗精子抗體，導(dǎo)致精子活力降低。楊曉芳等[18]研究發(fā)現(xiàn)，男性不育患者HPV感染陽性率較高，且HPV感染與抗精子抗體的陽性有關(guān)，進一步導(dǎo)致了男性生殖能力下降。譚業(yè)克等[19]報道，抗精子抗體陽性精子活動力差，精子密度低，可見抗精子抗體的檢測對男性不育診斷和治療具有一定的指導(dǎo)意義。Forsta等[20]報道，不育男性的精子HPV感染率高于普通人群，且與精子的運動障礙與抗精子抗體存在有關(guān)，特別是不育癥男性在接受輔助生殖技術(shù)可通過對精液進行HPV檢測，以確認病毒消除確保成功妊娠。鄭勝等[21]研究發(fā)現(xiàn)，針對男性抗精子抗體導(dǎo)致不育的患者，可通過滋陰補腎的方法改善精液質(zhì)量，促進抗精子抗體轉(zhuǎn)陰，提高配偶的受孕率。

3 HPV感染與輔助生殖技術(shù)妊娠率

治療男性不育有效手段是輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART），精子各項參數(shù)和精液質(zhì)量以及與卵子的受精能力是輔助生殖技術(shù)主要的研究方向。Perino等[22]對199例行輔助生殖技術(shù)受孕的夫婦進行HPV檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性精液HPV陽性夫婦其女性配偶的流產(chǎn)率較高，受到HPV感染的精子與卵細胞結(jié)合可能干擾受精卵的著床，甚至導(dǎo)致流產(chǎn)，也有可能對下一代產(chǎn)生不同程度的危害，影響輔助生殖的成功及安全[2]。Gomez等[23]研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)胚胎滋養(yǎng)層細胞受到HPV感染后，細胞凋亡增加，植入子宮的能力也下降。Garolla等[10]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠胚胎細胞暴露在HPV16和HPV18型DNA碎片中，其胚胎的孵化過程減慢;暴露在型別為HPV16 E6/E7 DNA中24 h，導(dǎo)致細胞凋亡。托婭等[13]研究發(fā)現(xiàn)，男性精液HPV感染對輔助生殖結(jié)局無明顯影響。Souho等[24]報道HPV感染與生殖功能許多不良反應(yīng)有顯著相關(guān)性，這些不良反應(yīng)對從細胞產(chǎn)生到妊娠的整個過程有著不同程度的影響，可能與感染HPV類型相關(guān)。因此，可通過檢測HPV基因分型來診斷不育癥的風險，并通過輔助生殖技術(shù)治療提高生殖能力。輔助生殖成功不僅受到精子質(zhì)量影響，同樣女性卵子的質(zhì)量對結(jié)局影響較多，還需要進行大樣本研究。

4 HPV感染與男性生殖器官腫瘤

陰莖癌是一種罕見的惡性腫瘤，在美國以及歐洲地區(qū)發(fā)病率較低，而在巴西、印度和烏干達等發(fā)展中國家發(fā)病率顯著提高，且該病的發(fā)病率隨著年齡增加而升高。衛(wèi)生條件差、包莖、多個性伙伴、吸煙、生殖器疣和HPV感染等均是陰莖癌的危險因素[25]。高第筱等[26]采用流式熒光技術(shù)檢測陰莖癌、癌前病變、鮑溫樣丘疹病以及尖銳濕疣的89例患者的HPV-DNA含量和基因型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原位癌和癌前病變中高危型HPV檢出率高于陰莖癌，這可能與HPV的E6和E7基因能夠整合到宿主細胞，為早期癌蛋白表達創(chuàng)造條件有關(guān)。HPV整合后檢測病毒顆粒減少，故陰莖癌陽性檢出率低，這也說明高危型HPV感染在陰莖癌發(fā)展過程發(fā)揮重要作用。Djajadiningrat等[27]研究發(fā)現(xiàn)，25%陰莖癌患者表現(xiàn)高危型HPV陽性，與陰莖癌的病理分級以及臨床分期存在一定關(guān)系，且陰莖癌患者HPV陰性5年的生存率高于HPV陽性者。Araujo等[28]研究發(fā)現(xiàn)陰莖癌患者HPV陽性率達到30.6%，且高危HPV達到24.9%，HPV16患病率為62.5%，HPV感染與陰莖癌存在一定關(guān)系，且高危HPV感染會加重腫瘤惡性程度。

前列腺癌是泌尿生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，前列腺易被多瘤病毒、HPV等病毒感染。郭帥等[29]采用PCR結(jié)合凝膠電泳方法檢測前列腺癌患者和良性的前列腺增生HPV16感染狀況，結(jié)果顯示前列癌患者HPV16陽性高于良性的前列腺增生患者，提示高危型HPV16與前列腺癌的發(fā)生存在一定的關(guān)系。黃林等[30]采用免疫組化法和PCR反向斑點雜交的方法檢測前列腺癌患者和良性的前列腺增生患者HPV16和HPV18感染狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在感染高危HPV16/18具有明顯差異，高危型HPV16/18感染與前列腺癌存在一定相關(guān)性。何安仁等[31]研究發(fā)現(xiàn)，高危HPV16/18/33感染情況對前列癌發(fā)生有影響，應(yīng)注意防范。

男-男性行為人群中，肛門癌的發(fā)病率比一般人群高。肛門在解剖學的結(jié)構(gòu)上與宮頸相似，都是容易感染的區(qū)域。黃冰雪等[32]研究發(fā)現(xiàn)，男-男性行為持續(xù)感染高危型HPV導(dǎo)致肛門癌發(fā)生。成媛媛等[6]調(diào)查上海地區(qū)男-男性行為者的肛門周圍，發(fā)現(xiàn)高危型HPV感染率高達53.09%。李英等[33]調(diào)查廣州地區(qū)男-男性行為任一型別HPV感染率高達75.6%，應(yīng)注意防范，防止患肛門癌。

5 HPV感染預(yù)防措施

HPV感染具有地域差異，全世界對女性HPV感染研究比較深入，并且研制出預(yù)防宮頸癌的疫苗。目前，我國需要進一步重視HPV感染狀況，特別是男性HPV感染。男性HPV感染不僅引發(fā)自身生殖器疣、外生殖器癌癥，而且在HPV的傳播過程中起到了載體的作用，會給女性伴侶帶來感染的隱患。因此，性傳播疾病應(yīng)該關(guān)注兩性的狀況，做好有關(guān)HPV感染危害的宣傳工作，呼吁進行常規(guī)HPV檢測，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，以降低HPV感染率，提高生殖健康水平。男性包皮和包莖過長均是HPV感染的高危因素。王敏等[34]研究發(fā)現(xiàn)，包皮環(huán)切手術(shù)可以降低包皮過長男性包皮覆蓋區(qū)和配偶的高危型HPV感染率。Foresta等[35]研究發(fā)現(xiàn)，男性接種HPV疫苗可以降低HPV的感染率。男性應(yīng)規(guī)范自身性行為，減少性伴侶，正確使用安全套，這可在一定程度上降低感染HPV的風險[36]。

6 總結(jié)與展望

HPV病毒感染普遍存在，不同地區(qū)感染率存在差異，其影響男性的生殖健康。我國對男性HPV感染研究較女性HPV感染研究少，特別是對HPV感染導(dǎo)致宮頸癌研究已經(jīng)有深入的認識和理解。HPV感染與男性生殖健康間依然存在很多未知的領(lǐng)域，臨床需要更多數(shù)據(jù)來更好地治療男性HPV感染導(dǎo)致的生殖器官疾病。同樣，男性HPV疫苗接種也將成為一大熱點，不育男性特有的HPV感染型別是否可作為診斷男性不育指標，以及輔助生殖技術(shù)是否可根據(jù)HPV治愈情況來判斷妊娠成功率。深入認識男性HPV感染機制，可通過更加有效的方式來預(yù)防HPV，提高生殖健康。

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（收稿日期：2018-09-03? 本文編輯：王? ?蕾）