BET家族及其抑制劑在腫瘤中的研究進(jìn)展

周曉 程志祥

[摘要] 溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域（BET）家族屬于溴結(jié)構(gòu)域蛋白家族，在多種腫瘤中BET家族表達(dá)上調(diào)，其與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖分化、凋亡壞死等多種生物學(xué)過(guò)程相關(guān)，進(jìn)而參與調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程。BET家族多種抑制劑的Ⅰ期或Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，相關(guān)研究結(jié)果表明，BET抑制劑單藥或聯(lián)合現(xiàn)有藥物在治療多種腫瘤中均有明確的效果，因此，其有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。本文通過(guò)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)近年來(lái)BET家族及其抑制劑在腫瘤研究中的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域;抑制劑;腫瘤;臨床試驗(yàn)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R73? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）03（b）-0026-05

溴結(jié)構(gòu)域蛋白（bromodomain proteins，BRDs）是一類(lèi)進(jìn)化上高度保守的蛋白，其可識(shí)別并結(jié)合組蛋白尾部的乙?；嚢彼釟埢?，招募染色質(zhì)調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、染色質(zhì)重塑因子等，從而在調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)重塑中發(fā)揮重要作用，是重要的表觀遺傳“閱讀器”。BRDs一共包含8個(gè)亞家族，溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域（bromodomain and extra terminal domain，BET）家族是其中研究最多的。人體BET家族由BRD2、BRD3、BRD4、BRDT組成。目前研究表明，BET家族主要通過(guò)結(jié)合到組蛋白尾部，發(fā)揮調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)等作用，與炎癥、癲癇、肥胖、腫瘤等多種生物學(xué)過(guò)程及疾病發(fā)展有關(guān)[1]。本文就近年來(lái)BET家族及其抑制劑在腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 BET家族的結(jié)構(gòu)與功能

目前為止，已發(fā)現(xiàn)人體基因組共編碼61種溴結(jié)構(gòu)域，分布在46種不同的蛋白質(zhì)中。BRDs都含有一個(gè)共同的保守折疊結(jié)構(gòu)，由4個(gè)左手α螺旋（αZ、αA、αB、αC）、2個(gè)loop環(huán)（ZA環(huán)和BC環(huán)）以及1個(gè)可以識(shí)別組蛋白ε-N-乙?；嚢彼釟埢囟ㄐ蛄械氖杷唤M成[1]。BET家族由BRD2、BRD3、BRD4、BRDT組成，它們也具有相似的結(jié)構(gòu)域，即兩個(gè)串聯(lián)溴結(jié)構(gòu)域（BD1、BD2）和一個(gè)超末端（ET）結(jié)構(gòu)域。兩個(gè)溴結(jié)構(gòu)域主要負(fù)責(zé)識(shí)別并結(jié)合乙?；嚢彼釟埢?，ET結(jié)構(gòu)域與輔助因子相互作用，而其具體機(jī)制尚不清楚。

雖然BET家族的4個(gè)成員具有相似的結(jié)構(gòu)，但其生物學(xué)功能仍存在差異。BRD2有3種亞型（836、801和754個(gè)殘基），其參與基因轉(zhuǎn)錄、DNA修復(fù)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化等多種生物學(xué)過(guò)程。BRD2通過(guò)與DNA雙鏈斷裂區(qū)（DNA double-strand breaks，DBS）結(jié)合，保護(hù)底層乙?；旧|(zhì)免受組蛋白去乙酰化酶的攻擊，并允許乙酰化沿著側(cè)翼染色質(zhì)擴(kuò)散，從而促進(jìn)DNA修復(fù)。BRD2在B細(xì)胞中對(duì)有絲分裂反應(yīng)基因，尤其是cyclinA起著關(guān)鍵的調(diào)控作用[2]。

BRD3僅有一種形式（726個(gè)殘基），關(guān)于其功能的報(bào)道相對(duì)較少。最初僅發(fā)現(xiàn)BRD3與乙?；募t系特異性轉(zhuǎn)錄因子（GATA1）位點(diǎn)結(jié)合，激活基因轉(zhuǎn)錄，參與造血過(guò)程的調(diào)控。近年來(lái)，有少數(shù)關(guān)于BRD3在炎性反應(yīng)及腫瘤中的報(bào)道。BRD3可以通過(guò)提高IL-6啟動(dòng)子處組蛋白3的乙酰化水平，促進(jìn)LPS觸發(fā)的IL-6的產(chǎn)生[3]。Huang等[4]通過(guò)對(duì)胰腺導(dǎo)管原位癌異種移植模型篩選，發(fā)現(xiàn)BRD3可能是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)控因子。

BRD4有3種表達(dá)形式，1種長(zhǎng)切型（1362個(gè)殘基），2種短切型（722和796個(gè)殘基），人體中多為長(zhǎng)切型。長(zhǎng)切型BRD4除了2個(gè)BD結(jié)構(gòu)域和1個(gè)ET結(jié)構(gòu)域，其末端還有一個(gè)羧基端結(jié)構(gòu)域（CTD）。CTD通過(guò)募集正性轉(zhuǎn)錄延伸物（P-TEFb）到BRD4靶基因Cyclin T1和CDK9的乙酰化組蛋白基因轉(zhuǎn)錄區(qū)，激活轉(zhuǎn)錄初始應(yīng)答基因，并招募P-TEFb復(fù)合物，磷酸化RNA聚合酶Ⅱ（polⅡ），恢復(fù)轉(zhuǎn)錄延伸，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄進(jìn)行[5]。ET結(jié)構(gòu)域與組蛋白精氨酸區(qū)甲基酶（JMJD6）、染色質(zhì)DNA解螺旋DNA結(jié)合蛋白（CHD4）等多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子相互作用，在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要作用[6]。BRD4不僅可以識(shí)別乙酰化的組蛋白，也可以識(shí)別乙?；姆墙M蛋白，如識(shí)別NF-κB亞基RelA，參與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等生物學(xué)過(guò)程。

BRDT與其他成員相比，很少在實(shí)體瘤中表達(dá)，而2010年在肺癌中首次發(fā)現(xiàn)了異?；罨腂RDT。2017年，Bourova-Flin等[7]報(bào)道BRDT在肺癌中異?；罨念l率隨著組織學(xué)亞型的變化而變化，這表明當(dāng)BRDT在睪丸以外的組織激活時(shí)，也具有潛在致癌性。

2 BET及其抑制劑與腫瘤

BET家族在人體組織廣泛表達(dá)，參與肥胖、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、癲癇等眾多疾病的發(fā)生和發(fā)展，而近年研究發(fā)現(xiàn)，其還參與腫瘤的發(fā)生、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等過(guò)程。睪丸核蛋白中線癌（NUT midline carcinoma，NMC）、急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌等多種腫瘤均與BET家族的功能異常有關(guān)[8]。

BET家族的抑制劑主要包括二氮雜及其衍生物（JQ1、IBET762、OTX015）、喹啉酮類(lèi)及其衍生物（PFI-1、RVX-208）、異噁唑類(lèi)（IBET151）、四氫喹啉類(lèi)（IBET726）、萘啶類(lèi)等，目前關(guān)于BET抑制劑的10余項(xiàng)Ⅰ期藥物臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，且在血液系統(tǒng)腫瘤中已初見(jiàn)成效[9]。

2.1 BET及其抑制劑與睪丸核蛋白中線癌

NMC是一種高侵襲性的低分化鱗狀細(xì)胞癌，容易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，男女發(fā)病率均等，可發(fā)生于任何年齡，常規(guī)放化療效果不佳，平均生存期小于1年。

約2/3的NMC有15號(hào)和19號(hào)染色體易位t（15;19），形成BRD4-NUT融合基因，破壞細(xì)胞分化，維持腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并驅(qū)動(dòng)疾病。Wang等[10]通過(guò)基因陣列分析發(fā)現(xiàn)在NMC細(xì)胞中，BRD4-NUT融合蛋白的NUT部分被BRD4雙溴化域固定在染色質(zhì)上，刺激組蛋白高乙?；?，導(dǎo)致BRD4與染色質(zhì)結(jié)合得更緊密，并在核相關(guān)染色質(zhì)位點(diǎn)上招募多種BRD4相互作用因子，激活原位癌基因表達(dá)。NMC患者的芯片測(cè)序研究顯示，BRD4-NUT（B4N）覆蓋了較大的基因組區(qū)域，并在這些區(qū)域內(nèi)提升轉(zhuǎn)錄水平，促進(jìn)NMC的發(fā)生[11]。小干擾RNA敲除BRD3/BRD4-NUT導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少、細(xì)胞角蛋白表達(dá)與上皮分化一致，表明BRD4通過(guò)阻斷分化在促進(jìn)癌細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用。

BET抑制劑能在體外和體內(nèi)迅速誘導(dǎo)NMC細(xì)胞的分化，同時(shí)伴有高乙酰化核灶的消失。BET抑制劑治療NMC目前正在臨床試驗(yàn)中（NCT02698176、NCT 01587703、NCT01987362、NCT02259114）。在一項(xiàng)關(guān)于IBET762的臨床實(shí)驗(yàn)中報(bào)道10例NMC患者，2例患者獲得部分緩解，4例患者病情穩(wěn)定。另外一項(xiàng)研究將OTX015應(yīng)用于4例經(jīng)證實(shí)的BRD4-NUT融合的晚期NMC患者，發(fā)現(xiàn)2例患者的癥狀迅速緩解，第3例患者的病情穩(wěn)定。這些數(shù)據(jù)為BET抑制劑治療NMC提供了部分證據(jù)，但通過(guò)靶向BRD4-NUT治療NMC，仍需要更多的臨床病例支持。

2.2 BET及其抑制劑與急性白血病

急性白血病是最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)腫瘤，以臨床和生物學(xué)異質(zhì)性為特征，近年來(lái)隨著對(duì)白血病分子機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)表觀遺傳在調(diào)控急性白血病中具有重要作用。

MLL-融合白血病，包括70%的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和10%的成人急性髓細(xì)胞性白血病（AML），是表觀遺傳調(diào)控白血病的典型。MLL是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，MLL基因的N端可以與70多種伴侶基因融合，融合伴侶基因是轉(zhuǎn)錄延伸復(fù)合物（super elongation complex，SEC）的關(guān)鍵組成部分，SEC和P-TEFb復(fù)合物的功能異常導(dǎo)致異常轉(zhuǎn)錄延伸，從而驅(qū)動(dòng)白血病的發(fā)生。蛋白質(zhì)組學(xué)方法已經(jīng)確定BRD3和BRD4是聚合酶相關(guān)因子復(fù)合物（PAFc）的組成部分，其參與MLL全息復(fù)合物到靶基因的定位，是驅(qū)動(dòng)MLL-AF9白血病所必需的[12]。在體外細(xì)胞系中也證實(shí)了BRD4為白細(xì)胞生成所需的一種關(guān)鍵染色質(zhì)調(diào)節(jié)器。BET抑制劑通過(guò)從染色質(zhì)中去除BRD4-NSD3-CHD8復(fù)合物抑制轉(zhuǎn)錄，在白血病中發(fā)揮治療作用。Saenz等[13]發(fā)現(xiàn)BET抑制劑在繼發(fā)性髓系白血病中可以抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。蛋白水解-靶向嵌合體（PROTAC）ARV-825可以通過(guò)泛素途徑誘導(dǎo)BET蛋白降解，用ARV-825處理AML細(xì)胞可以引起B(yǎng)RD4的明顯耗竭和高水平的凋亡。

急性白血病的治療主要依靠藥物化療，而在傳統(tǒng)的化療方案中，<60歲的AML患者中，只有40%的患者存活時(shí)間超過(guò)5年。而近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)將BET抑制劑與傳統(tǒng)抗白血病藥物聯(lián)用有不錯(cuò)的療效。Tontsch-Grunt等[14]在AML小鼠模型中將BET抑制劑BI 894999與PLK抑制劑volasertib聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果表明與單用volasertib相比聯(lián)合應(yīng)用可顯著降低腫瘤負(fù)荷。ABBV-075是一種強(qiáng)效選擇性BET抑制劑，體內(nèi)聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)低劑量ABBV-075聯(lián)合硼替佐米（Bortezomib）和阿扎胞苷（Azacitidine）治療急性白血病有不錯(cuò)的效果[15]。

在已經(jīng)完結(jié)的一項(xiàng)Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)（NCT01713582）中，14例復(fù)發(fā)性或者治療相關(guān)性AML患者，接受口服OTX015治療，最終1例患者完全緩解，1例患者完全緩解伴血細(xì)胞計(jì)數(shù)不完全恢復(fù)[8]。涉及BET抑制劑治療白血病的臨床實(shí)驗(yàn)還有多項(xiàng)（NCT01943851、NCT02158858、NCT02308761、NCT02391480、NCT025 43879、NCT02431260、NCT02683395、CT02711137）正在進(jìn)行中，隨著臨床實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步開(kāi)展，將為BET抑制劑治療白血病提供更堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。

2.3 BET及其抑制劑與乳腺癌

乳腺癌在女性常見(jiàn)惡性腫瘤中發(fā)病率居首位，是女性腫瘤死亡的主要原因之一?；诖萍に厥荏w（ER）、孕激素受體（PR）的表達(dá)情況和人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體（HER2）的擴(kuò)增狀態(tài)，乳腺癌可以分為3個(gè)亞型，即HER2陽(yáng)性腫瘤、ER陽(yáng)性腫瘤和三重陰性乳腺癌（TNBC）。

BRD2、BRD3和BRD4均在乳腺癌中有表達(dá)，Marcotte等[16]證明了BRD4是乳腺癌的核心驅(qū)動(dòng)基因之一。同時(shí)研究者在乳腺癌細(xì)胞系中用shRNA沉默BRD4基因表達(dá)，抑制了乳腺癌細(xì)胞增殖，用BET抑制劑JQ1處理乳腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期進(jìn)展緩慢，且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。WHSC1是一種組蛋白H3K36甲基轉(zhuǎn)移酶，BRD3和BRD4可招募WHSC1到ERα基因，并促進(jìn)ERα基因表達(dá)，BET抑制劑JQ1可以強(qiáng)有力地抑制ERα信號(hào)通路和乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[17]。最近，Andrieu等[18]也發(fā)現(xiàn)BRD2可調(diào)控上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移。用BET蛋白降解劑BETd-246B處理人TNBC細(xì)胞及小鼠異種移植模型，可以誘導(dǎo)BET蛋白降解，顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，表明針對(duì)BET蛋白進(jìn)行降解是TNBC治療的有效策略。

綜上所述，BET家族在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，BET抑制劑在乳腺癌中的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02964507、NCT02983604）正在進(jìn)行中，隨著研究的深入，BET家族有望成為新型抗乳腺癌的靶點(diǎn)。

2.4 BET及其抑制劑與肺癌

肺癌在惡性腫瘤中死亡率占第一位，按病理分型可以分為小細(xì)胞肺癌（約占15%）及非小細(xì)胞肺癌（約占85%）。肺癌發(fā)病的確切分子機(jī)制仍不清楚，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)BET家族可能參與了肺癌的發(fā)生發(fā)展。

ASCL1是一種致癌因子，在小細(xì)胞肺癌標(biāo)本中的表達(dá)超過(guò)50%。染色質(zhì)免疫沉淀證實(shí)BRD4與ASCL1增強(qiáng)子結(jié)合，而JQ1可以破壞這種結(jié)合[19]。Liao等[20]發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌組織和細(xì)胞系中BRD4表達(dá)顯著上調(diào)，抑制BRD4的表達(dá)，減弱細(xì)胞侵襲，抑制細(xì)胞增殖，且BRD4水平與非小細(xì)胞肺癌的腫瘤分期、不良預(yù)后顯著相關(guān)。

小細(xì)胞肺癌的治療以化療為主，近30年來(lái)沒(méi)有新的靶向藥物被批準(zhǔn)用于小細(xì)胞肺癌患者。Lam等[21]的研究表明，大約50%的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系對(duì)BET抑制劑ABBV-075的生長(zhǎng)抑制極為敏感，且ABBV-075在大多數(shù)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系通過(guò)caspase-3/7途徑誘導(dǎo)了凋亡，當(dāng)用BET抑制劑和venetoclax（ABT-199）聯(lián)合處理小細(xì)胞肺癌細(xì)胞時(shí)，在體外和體內(nèi)都觀察到強(qiáng)協(xié)同作用。Zhang等[22]近期的研究表明I-BET762在臨床前肺癌小鼠模型中通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境顯著延遲了腫瘤的發(fā)展。放射治療是晚期非小細(xì)胞肺癌局部治療的重要手段，而放射抗性明顯地削弱了其療效，BET抑制劑JQ1可顯著增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中的輻照效應(yīng)[23]。用BET抑制劑處理非小細(xì)胞肺癌模型也發(fā)現(xiàn)凋亡調(diào)控因子FLIP和XIAP的表達(dá)呈高度BET依賴性，且BET抑制劑JQ1聯(lián)合化療藥物順鉑顯著提高了A549荷瘤小鼠的抗腫瘤療效。這表明BET抑制劑與促凋亡化合物的結(jié)合是克服治療耐藥性的重要策略。

涉及BET抑制劑在肺癌中的臨床實(shí)驗(yàn)（NCT0225 9114、NCT02698176）正在進(jìn)行中，這些研究將為BET抑制劑在臨床的應(yīng)用進(jìn)一步提供證據(jù)。

3 BET抑制劑的副作用與耐藥

雖然已經(jīng)取得了不少成果，但BET抑制劑缺乏對(duì)于BET家族成員的選擇性，耐藥以及副作用都限制著其在臨床的應(yīng)用。

目前已有10余種BET家族的抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但絕大多數(shù)都是非選擇性的，特異性不佳，因此，研發(fā)對(duì)BET家族成員具有特異性的新型抑制劑可能成為目前的新方向。隨著B(niǎo)ET抑制劑的應(yīng)用，耐藥也成為一個(gè)不可忽視的問(wèn)題。在白血病和一部分實(shí)體瘤中都發(fā)現(xiàn)MEK通路參與了BET抑制劑的耐藥[24]。此外，去泛素化蛋白酶DUB3也可以引起B(yǎng)ET蛋白尤其BRD4的上調(diào)，從而介導(dǎo)對(duì)BET抑制劑的耐藥[25]。然而，BET耐藥的確切機(jī)制目前尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。BET抑制劑的副作用主要表現(xiàn)在血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)。在一項(xiàng)OTXO15的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，40例急性白血病患者接受OTXO15治療，其中發(fā)生腹瀉14例（34%）、惡心9例（22%）、疲勞11例（27%），且出現(xiàn)頻率隨著劑量增加而增加，但所有副作用在停藥10 d后可消失[26]。其他臨床試驗(yàn)也報(bào)道了BET抑制劑引起的血小板減少癥、疲勞、高膽紅素血癥等副作用[27]。因此，BET抑制劑的安全性尚需要更多臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

綜上所述，BET家族通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期、增殖分化、凋亡自噬等生物學(xué)過(guò)程，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。以BET家族為靶點(diǎn)的單獨(dú)治療或聯(lián)合其他抗腫瘤藥物的綜合治療也顯示了良好的效果。盡管BET抑制劑的特異性、耐藥、副作用等問(wèn)題需要進(jìn)一步解決，抗腫瘤的確切機(jī)制也需進(jìn)一步探索，但相信隨著研究的深入，以BET家族作為抗腫瘤的新靶點(diǎn)將具有不錯(cuò)的前景。

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（收稿日期：2018-09-05? 本文編輯：張瑜杰）