心房顫動與認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究

梁桂琤 鐘國強(qiáng) 李金軼

摘要：心房顫動（AF）是成人中最常見的心律失常，其發(fā)病率和患病率隨年齡增長而增加。另外，認(rèn)知障礙和癡呆癥的發(fā)生風(fēng)險也隨著年齡的增長而增加，已有研究顯示，房顫與認(rèn)知障礙存在相關(guān)性。臨床中房顫引起的認(rèn)知能力下降或癡呆并不少見，其可能涉及多種機(jī)制。本文主要對房顫與認(rèn)知障礙的相關(guān)性以及房顫引起認(rèn)知障礙的機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為房顫引發(fā)認(rèn)知障礙的診療提供參考。

關(guān)鍵詞：心房顫動;認(rèn)知障礙;癡呆

中圖分類號：R541.75;R749.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.20.007

文章編號：1006-1959（2020）20-0021-05

Study on the Correlation Between Atrial Fibrillation and Cognitive Impairment

LIANG Gui-cheng1，ZHONG Guo-qiang1，LI Jin-yi2

（1.Department of Cardiovascular Medicine，Ward One，the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，

Nanning 530021，Guangxi，China;

2.Department of Cardiology，Ward Two，the Affiliated Hospital of Guilin Medical College，Guilin541001，Guangxi，China）

Abstract：Atrial fibrillation （AF） is the most common arrhythmia in adults， and its incidence and prevalence increase with age. In addition， the risk of cognitive impairment and dementia also increases with age. Studies have shown that there is a correlation between atrial fibrillation and cognitive impairment. Cognitive decline or dementia caused by atrial fibrillation is not uncommon in clinical practice， and it may involve multiple mechanisms. This article mainly reviews the relationship between atrial fibrillation and cognitive impairment and the mechanism of cognitive impairment caused by atrial fibrillation， aiming to provide a reference for the diagnosis and treatment of cognitive impairment caused by atrial fibrillation.

Key words：Atrial fibrillation;Cognitive impairment;Dementia correlation

房顫（atrial fibrillation，AF）與認(rèn)知能力下降和癡呆癥的風(fēng)險增加相關(guān)，但目前國內(nèi)很少有研究探討房顫患者與癡呆的相關(guān)性。房顫患者的癡呆和輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）的發(fā)生率比沒有房顫者的發(fā)生率高，房顫患者的阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer's Disease，AD）相關(guān)性MCI 或癡呆、房顫患者血管性MCI或癡呆的患病率均高于無房顫的患者。目前研究均顯示房顫與MCI和癡呆的患病率有一定相關(guān)性。本文主要對房顫與MCI和癡呆的關(guān)系進(jìn)行研究，為相關(guān)研究提供思路。

1房顫與認(rèn)知障礙的關(guān)系

目前，橫斷面研究已經(jīng)揭示了房顫與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系，但缺乏有關(guān)疾病發(fā)作時間順序的信息，主要集中于對心房顫動認(rèn)知功能進(jìn)化的前瞻性縱向研究，已證實(shí)癡呆發(fā)生由心房顫引起。房顫可使患者中風(fēng)風(fēng)險增加5倍，且風(fēng)險隨年齡增長而增加。與沒有房顫的中風(fēng)患者相比，患有房顫的患者中風(fēng)也更嚴(yán)重，更可能導(dǎo)致重大殘疾[1]，與非房顫相關(guān)的中風(fēng)相比，房顫相關(guān)的中風(fēng)還具有較高的1年復(fù)發(fā)率和1年死亡率[2]。另外，中風(fēng)本身是導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的重要原因。在普通人群中，有10%的患者在第1次中風(fēng)后發(fā)展為癡呆癥。有證據(jù)表明，沒有中風(fēng)病史的個體中，房顫與癡呆癥的風(fēng)險增加相關(guān)。

1.1橫向關(guān)聯(lián)? 房顫是臨床上常見的心律失常，與癡呆癥相似，其患病率隨年齡增長而增加。它是血栓栓塞性中風(fēng)的重要危險因素，同時癡呆和房顫的疾病譜具有相似的背景危險因素，而且房顫與各種形式的癡呆風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)[3]。房顫也是認(rèn)知障礙和海馬萎縮的危險因素，房顫會導(dǎo)致中風(fēng)和繼發(fā)性認(rèn)知功能下降。在沒有明顯的中風(fēng)的情況下，房顫可以激活凝血功能并引起腦微栓塞，從而損害大腦[4]。

房顫不僅能夠增加由于急性腦血管事件引起的認(rèn)知能力下降的風(fēng)險，而且能夠減少心輸出量，從而導(dǎo)致腦灌注受損。即使沒有記憶障礙，房顫患者潛在的認(rèn)知障礙的發(fā)生頻率也更高。有研究表明心血管疾病危險因素與認(rèn)知障礙的關(guān)聯(lián)，如高血壓、動脈粥樣硬化、2型糖尿病、代謝綜合征、肥胖癥、血脂異常和血管性癡呆。近年來不斷有研究證實(shí)房顫和AD之間的相關(guān)性[5]。

MCI在典型房顫住院的老年高危患者中非常普遍。在短暫性腦缺血發(fā)作的房顫患者中，計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示15%～26%的患者出現(xiàn)一個或無癥狀性腦梗塞的征象。此外，房顫是白質(zhì)低衰減的常見原因，這有可能是由于腦灌注不足引起的[6]。房顫與梗塞和總灰質(zhì)體積降低也有關(guān)，與單獨(dú)有梗死或心房顫動的參與者相比，既有房顫又有梗死的參與者更易發(fā)生MCI。較低的心臟指數(shù)水平與老年人的腦血流量降低有關(guān)，在沒有中風(fēng)，癡呆或心力衰竭的老年人中，全身血流與顳葉的腦血流量相關(guān)[7]。房顫與的認(rèn)知能力的快速下降和癡呆癥風(fēng)險增加相關(guān)。房顫與MCI和癡呆的患病率較高相關(guān)：房顫患者不僅死亡率增加，中風(fēng)、心力衰竭和冠狀動脈疾病的發(fā)生率也高[8]。即使在沒有中風(fēng)病史的個體中，房顫也可能導(dǎo)致的認(rèn)知功能衰退和癡呆癥的發(fā)生[8，9]。

1.2縱向關(guān)聯(lián)

1.2.1 MCI是癡呆的早期表現(xiàn)? 阿爾茨海默氏病是進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，最后可發(fā)展成癡呆。MCI是正常認(rèn)知和癡呆之間的過渡狀態(tài)或阿爾茲海默病的早期，最終無可避免地導(dǎo)致癡呆。MCI遺忘型亞型的患者發(fā)展為阿爾茨海默病的風(fēng)險很高，大多數(shù)遺忘性MCI患者的中顳葉結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出病理異常，并伴隨有其他病理異常，包括嗜銀粒病，神經(jīng)原纖維纏結(jié)，海馬硬化和血管病變。在單光子發(fā)射CT上表現(xiàn)出顳葉局部灌注不足。研究報(bào)道房顫與輕度認(rèn)知障礙（MCI）有關(guān)，特別是與非遺忘性MCI[10]。

1.2.2房顫可引起血管性癡呆? 目前的證據(jù)表明，許多經(jīng)典的血管危險因素（VRF）可導(dǎo)致MCI，包括年齡、高血壓、房顫、抑郁癥、內(nèi)膜中層厚度和腦室周圍白質(zhì)信號增強(qiáng)等，它們與認(rèn)知障礙之間存在直接關(guān)聯(lián)[9]。多種血管危險因素（高血壓、肥胖和代謝綜合征、高膽固醇血癥），與癡呆風(fēng)險之間存在著相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制，具體的環(huán)節(jié)可能是血栓栓塞性缺血引起的損傷和心輸出量波動引起的腦灌注不足。神經(jīng)血管單位的功能障礙和調(diào)節(jié)腦血流的機(jī)制可能是血管性認(rèn)知障礙（VCI）基礎(chǔ)病理生理過程的重要組成部分。腦淀粉樣血管病正在成為阿爾茨海默氏病、微梗塞、腦微出血和大出血以及VCI風(fēng)險的重要標(biāo)志，它們之間的作用可以協(xié)同并疊加，從而增加了認(rèn)知障礙的風(fēng)險。在許多情況下，VCI的危險標(biāo)志與傳統(tǒng)的中風(fēng)危險因素相同。這些風(fēng)險包括但不限于房顫、高血壓、糖尿病和高膽固醇血癥。

VCI的血管性腦損傷在輕度認(rèn)知障礙到癡呆中發(fā)揮作用，其風(fēng)險因子包括高血壓、糖尿病、血脂異常、代謝綜合征、吸煙、飲酒、高半胱氨酸升高、心房顫動及ApoE。房顫在血管性認(rèn)知障礙患者中更為常見，研究發(fā)現(xiàn)房顫是阿爾茨海默病和VCI發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子，即使沒有明顯的中風(fēng)，房顫也是認(rèn)知障礙和海馬萎縮的危險因素。

血管危險因素的聚集與AD發(fā)生的可能性增加相關(guān)[11，12]。弗雷明漢心血管風(fēng)險譜已被證明是AD認(rèn)知功能惡化的可靠預(yù)測指標(biāo)，尤其是在存在血管損傷和遺傳危險因素的情況下[13]。FCRP與海馬體積以及腦血管的功能和解剖結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。ApoEε4等位基因與早期以及更嚴(yán)重的系統(tǒng)性動脈粥樣硬化相關(guān)，并增加AD的認(rèn)知退化率。不良的血管風(fēng)險狀況與較差的認(rèn)知軌跡有關(guān)，尤其是在認(rèn)知正常老年人中，其整體認(rèn)知功能均有下降[14， 15]。因此，房顫與認(rèn)知障礙是有聯(lián)系的，它引起認(rèn)知障礙的機(jī)制可能與腦梗塞、腦灌注、炎癥等有關(guān)。

1.3心房顫動致認(rèn)知障礙機(jī)制? 房顫和認(rèn)知障礙有幾個共同的危險因素，包括但不限于高齡、糖尿病和心力衰竭[16]，具體如下。

1.3.1高凝狀態(tài)和腦梗塞? 房顫與血栓栓塞的風(fēng)險增加有關(guān)。慢性房顫患者血漿纖維蛋白原水平升高，但與瓣膜性心臟病，心臟功能障礙或冠狀動脈疾病無關(guān)。華法林治療或轉(zhuǎn)為竇律并不能使這些房顫患者的纖維蛋白原水平正?；?。房顫與凝血酶原片段的血漿水平升高獨(dú)立相關(guān)，并且抗凝后血漿水平下降。另外，患有房顫和癡呆的受試者與沒有癡呆癥的人相比，凝血酶產(chǎn)生的凝血酶和纖維蛋白轉(zhuǎn)換增加。高凝狀態(tài)的促凝/促血栓形成的另一個因素是急性發(fā)作性房顫患者的局部心源性血小板激活和內(nèi)皮功能障礙。海馬是大腦最敏感的結(jié)構(gòu)之一。房顫與記憶功能受損相對應(yīng)，MRI顯示海馬萎縮，而房顫與總腦容量之間沒有相關(guān)性。海馬變化可能僅反映了房顫時程中早期的大腦變化，節(jié)律控制和抗凝在內(nèi)的房顫療法可預(yù)防海馬萎縮。

房顫中的血栓栓塞事件可導(dǎo)致臨床上明顯的中風(fēng)或一直保持沉默而不會引起任何急性神經(jīng)功能缺損及臨床癥狀，這取決于腦梗塞的大小和位置，如額葉或頂葉的皮層或皮層下區(qū)域的小梗塞可能不會引起任何明顯的急性神經(jīng)功能缺損，而言語或運(yùn)動皮層的小梗塞也可能導(dǎo)致急性失語或癱瘓。房顫患者的MRI成像中有40%以上與無癥狀梗死有關(guān)，而且?guī)茁试黾恿?倍以上。房顫患者的無癥狀梗死具有微栓塞機(jī)制，并且通常是小范圍的局灶的的，界限分明的雙側(cè)病變，通常成簇出現(xiàn)，最常見于額葉[17， 18]。這種分布方式似乎與血管性癡呆癥相似，其中大多數(shù)無癥狀中風(fēng)似乎會影響額葉的額葉回路成分（額葉皮層，基底神經(jīng)節(jié)，丘腦）它在執(zhí)行功能中起著重要作用無癥狀梗塞和重復(fù)性腦損傷不斷累積，最終表現(xiàn)為認(rèn)知障礙。

1.3.2炎癥或促炎狀態(tài)? 據(jù)報(bào)道，AF患者和癡呆癥患者獨(dú)立存在促炎狀態(tài)。C反應(yīng)蛋白（CRP）是炎癥的標(biāo)志物，與AF的發(fā)展和持續(xù)存在相關(guān)性，在補(bǔ)體成分（C3，C4）升高的情況下，這種聯(lián)系似乎更為明顯。在所有CHADS2評分水平上，房顫與CRP升高之間的關(guān)聯(lián)仍然存在。癡呆患者的促炎狀態(tài)在一些研究中已有描述;CRP水平升高與所有獨(dú)立于心血管疾病危險因素和疾病的癡呆亞型（阿爾茨海默氏病和血管性癡呆）風(fēng)險顯著增加相關(guān)?？寡姿幬飳Ψ款澔颊哒J(rèn)知障礙發(fā)展的影響尚不清楚。但研究報(bào)道他汀類藥物療法與所減少的炎癥指標(biāo)（如CRP）相關(guān)。也有研究表明，與他汀類藥物治療相關(guān)的腦萎縮（特別是左杏仁核）明顯減少，記憶力下降。報(bào)道顯示，與安慰劑相比，他汀類藥物治療的CRP水平和其他幾種炎癥標(biāo)志物明顯降低。在炎性標(biāo)志物中，IL-1受體拮抗劑（IL-1RA），IL-9，IL-2和IL-12以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白1beta的減少與神經(jīng)認(rèn)知功能、記憶力的改善顯著相關(guān)[19]。

1.3.3腦灌注的變化? 房顫消除了心房排血量的輸出對心輸出量的貢獻(xiàn)作用，并導(dǎo)致心動周期的心搏變化。這些變化已顯示出與不同大腦區(qū)域的灌注減少不成比例有關(guān)。房顫期間快速的心室率減少了舒張期充盈時間，并進(jìn)一步降低了心輸出量?？焖俜款澔颊哌M(jìn)行房室結(jié)消融并放置永久起搏器后，心輸出量和腦灌注顯著改善。額葉上部區(qū)域的腦灌注減少與注意力和即時記憶之間存在顯著相關(guān)性，下額葉區(qū)域的腦灌注減少與精神思維活動障礙有關(guān)。

1.3.4腦形態(tài)變化? 在癡呆癥患者的腦成像中經(jīng)?？梢钥吹酱竽X形態(tài)的變化?？偰X容量減少是癡呆患者，尤其是阿爾茨海默病患者最常見的表現(xiàn)之一。即使沒有中風(fēng)病史，房顫也與總腦容量減少有關(guān)[20]。最近的證據(jù)還表明，海馬萎縮與認(rèn)知功能障礙患者之間存在顯著關(guān)聯(lián)，而且見于沒有中風(fēng)時的房顫患者。阿爾茨海默氏病神經(jīng)影像學(xué)[21]的資料顯示了房顫患者中顳葉和內(nèi)嗅皮層體積減少的證據(jù)，內(nèi)嗅皮質(zhì)的萎縮與簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）表現(xiàn)較差有關(guān)，這與來自阿爾茨海默氏病的尸檢和影像學(xué)研究的數(shù)據(jù)一致，因?yàn)楹笳叽_定了顳中葉結(jié)構(gòu)，特別是內(nèi)嗅皮層，杏仁核和海馬體是阿爾茨海默氏病最早發(fā)生變化的部位。

MRI上的白質(zhì)高信號與總體認(rèn)知能力、執(zhí)行功能和處理速度的下降之間存在關(guān)聯(lián)，因?yàn)檫@些病變降低了心輸出量和腦血流量灌注。房顫與MRI上的白質(zhì)高信號之間的關(guān)聯(lián)性已被鹿特丹研究證實(shí)，該研究是最早使用1.5T MRI掃描研究房顫患者白質(zhì)病變存在的研究之一。房顫與內(nèi)嗅皮層和顳中葉體積減少的相關(guān)性為了解房顫的病理生理學(xué)提供新的方向[22]。在老年房顫患者中，顳葉內(nèi)側(cè)萎縮和白質(zhì)病變（WML）可能是認(rèn)知功能下降的原因。缺血性中風(fēng)之前腦血管結(jié)構(gòu)可能受到血管危險因素的損害。海馬和總腦容量較小，白質(zhì)負(fù)荷增強(qiáng)（WMH）代表潛在的血管性腦損傷[23]。心房顫動與較低的總腦容量和區(qū)域腦容量有關(guān)，而且受房顫影響最大的區(qū)域是深層灰質(zhì)和海馬區(qū)容積，而這種關(guān)聯(lián)在老年人之間的表現(xiàn)更為明顯[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀40 mg和依澤替米貝10 mg強(qiáng)化降脂治療可改善或延緩老年房顫患者神經(jīng)認(rèn)知功能的惡化以及某些大腦區(qū)域的容量減少[25]。

2海馬與認(rèn)知障礙的相關(guān)性

房顫引起的認(rèn)知障礙主要是通過海馬實(shí)現(xiàn)的，這是由于海馬的結(jié)構(gòu)與功能決定的。腦淀粉樣血管病是血管因素引起血管性認(rèn)知障礙的典型代表[26， 27]。

穹窿和邊緣系統(tǒng)主要參與記憶和情緒輸出，它的兩個主要組成部分是海馬（涉及記憶，是Papez回路的一部分）和杏仁核（涉及情緒反應(yīng)、記憶和動力）。邊緣性疾病的主要臨床表現(xiàn)是癲癇、精神錯亂和認(rèn)知障礙。邊緣系統(tǒng)的連接是廣泛的，并且可在擴(kuò)散張量成像中表現(xiàn)出來。Papez回路中的小損傷可能會造成嚴(yán)重神經(jīng)精神功能改變。海馬梗塞僅與大半球性腦梗塞、心力衰竭和心血管指數(shù)顯著相關(guān)。只有廣泛的海馬梗塞與認(rèn)知功能障礙或癲癇顯著相關(guān)，這表明海馬角CA1區(qū)域的實(shí)質(zhì)發(fā)生改變才能出現(xiàn)臨床癥狀。海馬具有很高的可塑性，但它也是大腦最脆弱的區(qū)域之一。因此，在阿爾茨海默氏病、糖尿病、高血壓、腦外傷、缺氧和極度緊張之后，海馬容易受到損害。

海馬角（CA）代表輕度認(rèn)知障礙（MCI）中神經(jīng)變性的主要區(qū)域。CA子區(qū)域（CA1-CA3）的細(xì)微結(jié)構(gòu)缺陷可以導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。CA1與顳中回皮質(zhì)的連通性可能是代表MCI中記憶功能障礙的重要神經(jīng)標(biāo)志[28]。海馬體積大小或海馬萎縮程度已被用作預(yù)測從MCI到AD的轉(zhuǎn)化過程的可靠指標(biāo)[29]。氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描計(jì)算機(jī)斷層掃描（FDG-PET-CT）定性分析顯示出更高的準(zhǔn)確性（0.87），敏感性（0.76）和陰性預(yù)測值（0.77），它可以判斷海馬功能改變（尤其突觸功能障礙）先于結(jié)構(gòu)改變（萎縮）[30]。

β淀粉樣蛋白（Aβ）陽性非癡呆型個體的記憶力和工作記憶力下降的程度與海馬萎縮和Aβ積累有關(guān)。這表明Aβ積累先于任何神經(jīng)變性或臨床癥狀，并且Aβ與認(rèn)知能力下降之間的關(guān)系是由海馬萎縮介導(dǎo)的[31]。在患有非常輕度癡呆癥的人（Aβ陽性）中，認(rèn)知功能的變化主要表現(xiàn)為記憶過程的惡化，這與海馬體積減少有關(guān)。相反，患有輕度癡呆但為Aβ陰性的個體的海馬體積沒有任何認(rèn)知能力下降或喪失，這表明其他一些非AD疾病過程可能是認(rèn)知功能出現(xiàn)任何靜態(tài)損害的基礎(chǔ)[32]。在內(nèi)側(cè)顳葉，特別是內(nèi)嗅皮層和海馬體開始萎縮，包括全腦和海馬萎縮在內(nèi)的幾種容積測量的變化率與認(rèn)知能力的變化密切相關(guān)。內(nèi)側(cè)顳葉萎縮估計(jì)有73%的敏感性和81%的特異性可用于預(yù)測記憶缺失型MCI患者是否會發(fā)展為癡呆。體積磁共振成像（vMRI）定量分析可以發(fā)現(xiàn)海馬、內(nèi)嗅皮層或杏仁核體積的上述變化[33]。房顫與記憶功能受損相對應(yīng)，MRI可以出顯示海馬萎縮。包括節(jié)律控制和抗凝在內(nèi)的房顫療法都可預(yù)防海馬的萎縮。

3總結(jié)

房顫與認(rèn)知障礙是個新興領(lǐng)域，房顫引起輕度至明顯癡呆的認(rèn)知障礙是多種機(jī)制共同實(shí)現(xiàn)的。也許在這些機(jī)制中還存在著沒有被發(fā)現(xiàn)或證實(shí)的機(jī)制，這都需要多次重復(fù)觀察研究、長期隨訪、精確的認(rèn)知實(shí)驗(yàn)、臨床對照試驗(yàn)等來更好地闡明房顫與認(rèn)知障礙內(nèi)在關(guān)系，為最終確定有效的預(yù)防策略和治療提供依據(jù)，從而減少房顫患者發(fā)生認(rèn)知障礙。

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收稿日期：2020-06-06;修回日期：2020-07-12

編輯/成森