植入式心臟起搏器主要不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

陶慶梅，孫星河，高樂，翟偉，梁偉，孫鳳*

植入式心臟起搏器是一種植入于體內(nèi)的電子治療儀器，是治療嚴重心律失常、部分心肌疾病及心力衰竭等疾病的一種有效手段［1］。目前，我國心臟起搏器的植入量在每百萬人口中接近20臺，且正在以每年15%左右的速度增長［2］。隨著植入式心臟起搏器使用數(shù)量的增多，其不良反應(yīng)也日益受到人們的關(guān)注，如電極移位、斷裂、起搏閾值異常升高、感知過度、囊袋感染等已被頻繁報道［3］。但目前尚缺乏大樣本的調(diào)查數(shù)據(jù)對植入式心臟起搏器不良反應(yīng)發(fā)生率進行全面報道。本研究系統(tǒng)收集國內(nèi)外植入式心臟起搏器不良反應(yīng)發(fā)生情況的文獻，采用Meta分析總結(jié)植入式心臟起搏器不良反應(yīng)發(fā)生率，并有針對性地提出風險控制建議，為今后提高植入式心臟起搏器的臨床安全應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 中文數(shù)據(jù)庫包括：中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺；英文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、EMBase、Cochrane Library及臨床試驗注冊平臺（ClinicalTrails.gov）（http：//www.clinicaltrails.gov），均從數(shù)據(jù)庫最早收錄時間檢索至2016-11-01。中英文分別結(jié)合（植入式心臟起搏器）+（不良事件or不良反應(yīng)or安全性）相關(guān)主題詞和自由詞進行檢索。系統(tǒng)檢索患者使用植入式心臟起搏器后所導致的囊袋感染、電池提前耗竭、電極脫位/移位、電極斷裂、電極穿孔、電極閾值升高、膈肌刺激癥狀、皮膚破潰紅腫、感知不良/過度、死亡等10種主要不良反應(yīng)及其他（如囊袋血腫、起搏器綜合征、起搏器功能不良、絕緣層/電極破損、心包穿孔等）不良反應(yīng)的隨訪研究，并手工檢索相關(guān)綜述類文獻后的參考文獻補充未納入的研究。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象為使用植入式心臟起搏器的患者；（2）干預措施為使用植入式心臟起搏器；（3）報道了使用植入式心臟起搏器后囊袋感染、電池提前耗竭、電極脫位/移位、電極斷裂、電極穿孔、電極閾值升高、膈肌刺激癥狀、皮膚破潰紅腫、感知不良/過度、死亡或其他不良反應(yīng)發(fā)生率或提供可統(tǒng)計發(fā)生率的數(shù)據(jù)及與其有關(guān)的主要影響因素；（4）研究類型為公開發(fā)表的評價植入式心臟起搏器安全性有關(guān)的病例對照試驗（RCT）、類試驗、隊列研究或病例系列研究。排除標準：（1）動物實驗；（2）研究對象未使用植入式心臟起搏器；（3）個案研究、案例研究；（4）文獻綜述、述評、專家意見、產(chǎn)品宣傳等；（5）未報道不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)、無法計算發(fā)生率等；（6）重復發(fā)表的研究。

1.3 文獻信息提取 使用EpiData數(shù)據(jù)庫編制資料提取表，提取的信息包括文獻特征（第一作者、發(fā)表年份、研究類型、發(fā)表語言、樣本量、質(zhì)量評價）、研究對象基本特征（平均/中位年齡、男性比例、基礎(chǔ)心臟疾病、主要伴隨疾病、合并用藥）、治療方案（起搏器類型、隨訪時間）和不良反應(yīng)（囊袋感染、電池提前耗竭、電極脫位/移位、電極斷裂、電極穿孔、電極閾值升高、膈肌刺激癥狀、皮膚破潰紅腫、感知不良/過度、死亡、囊袋血腫、起搏器綜合征、起搏器功能不良、絕緣層/電極破損、心包穿孔等）的發(fā)生例數(shù)。上述不良反應(yīng)為通過文獻復習及專家咨詢確定?？紤]到部分有對照的研究是對兩組或多組植入式心臟起搏器組（對比內(nèi)容涉及起搏器類型、電極類型、植入方式、導絲定位方式、患者合并疾病及用藥等）的安全性進行比較，本研究將其計入2個或多個子研究進行信息提取，共涉及524個植入式心臟起搏器組，統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率時，納入至少發(fā)生1例不良反應(yīng)的研究進行匯總。以每個植入式心臟起搏器組中不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)作為分子，植入式心臟起搏器組總例數(shù)作為分母，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 質(zhì)量評價 對于RCT及類試驗，按照Cochrane風險偏倚評估工具對每篇納入文獻進行質(zhì)量評分，滿分7分，總分≥4分為高質(zhì)量文獻［4］；隊列研究的質(zhì)量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表，滿分9分，總分≥5分為高質(zhì)量研究［5］；病例系列研究采用英國國立臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Clinical Excellence，NICE）推薦的質(zhì)量評價標準，滿分8分，總分≥4分為高質(zhì)量研究［6］。文獻檢索、文獻篩選、信息摘錄和質(zhì)量評價均由兩名研究人員獨立平行完成，出現(xiàn)疑問或意見不一致時，通過集中討論（至少3人）或征求第三方專家意見解決。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0和Meta-analyst統(tǒng)計學軟件進行率的Meta分析。采用Q檢驗和P值分析各研究間的統(tǒng)計學異質(zhì)性，用I2值評價異質(zhì)性大小，當P≥0.10且I2≤25%時，表示各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P＜0.10或I2＞25%，表示各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，對異質(zhì)性來源進行分析，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析計算各不良反應(yīng)及總不良反應(yīng)發(fā)生率的合并結(jié)果及其95%CI；根據(jù)隨訪時間、發(fā)表年份、起搏器類型進行亞組分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢中文文獻2 038篇，英文文獻1 567篇，排除重復文獻985篇后，剩余中文文獻1 147篇，英文文獻1 473篇。閱讀題目和摘要后，剩余1 050篇，進一步閱讀全文后最終納入410篇文獻，其中包括中文文獻226篇，英文文獻184篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flow chart

2.2 文獻基本特征 410篇文獻共涉及524個植入式心臟起搏器組。文獻發(fā)表年份為1964—2016年，中文文獻226篇（占55.12%），英文文獻184篇（44.88%）；樣本量范圍為：4［7］～80 000例［8］；365篇（89.02%）文獻報道了中位/平均年齡，年齡跨度為 1 d［9］～104 歲［10-11］；351 篇（85.61%）文獻報道了男性比例，范圍為27.50%［12］～100.00%［13］。289篇（70.49%）文獻提及患者患有基礎(chǔ)心臟疾病，143篇（34.88%）文獻提及患者是否患有高血壓、糖尿病等伴隨疾病，74篇（18.05%）文獻提及患者合并用藥（包括抗生素、抗凝及抗血小板藥物）。524個植入式心臟起搏器組中，臨時起搏器63組（12.02%），永久起搏器457組（87.21%），未報道4組（0.77%）；單腔起搏器136組（25.95%）、雙腔起搏器164組（31.30%）、三腔起搏器〔包括心臟再同步治療（CRT）〕19組（7.48%），205組（35.27%）為多種類型起搏器混合報道或未提供起搏器信息。243篇（59.27%）文獻提及起搏器植入（穿刺）途徑。

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 按照文獻類型分類，RCT 55篇，其中≥4分的高質(zhì)量研究21篇；類試驗106篇，其中≥4分的高質(zhì)量研究2篇；隊列研究8篇，其中≥5分的高質(zhì)量研究5篇；病例系列研究241篇，其中≥4分的高質(zhì)量研究149篇。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 Meta分析結(jié)果顯示，植入式心臟起搏器組死亡發(fā)生率最高，為6.6%〔95%CI（4.8%，8.9%）〕，其次為其他〔4.5%，95%CI（4.0%，5.2%）〕、皮膚破潰紅腫〔3.6%，95%CI（1.8%，7.0%）〕和電極脫位/移位〔3.4%，95%CI（2.9%，4.0%）〕，再次為電極閾值升高〔2.9%，95%CI（1.9%，4.5%）〕、感知不良/過度〔2.6%，95%CI（1.8%，3.8%）〕、電池提前耗竭〔2.3%，95%CI（1.4%，4.0%）〕等?？偟牟涣挤磻?yīng)發(fā)生率為7.5%〔95%CI（6.7%，8.4%）〕（見表1）。

表1 植入式心臟起搏器不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果Table 1 Meta-analysis of the incidence of major adverse events of cardiac pacemaker implantation

2.5 亞組分析

2.5.1 隨訪時間 隨訪時間3 d～6年，6～8周內(nèi)可觀察短期并發(fā)癥，與組織水腫消退恢復有關(guān)［14-15］，根據(jù)隨訪時間分為＜6周、≥6周，部分文獻因未提供隨訪時間，未納入本亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，＜6周時植入式心臟起搏器組電極閾值升高發(fā)生率最高，為12.5%〔95%CI（6.6%，22.5%）〕，其次為感知不良/過度〔7.0%，95%CI（1.7%，24.2%）〕、電極脫位/移位〔5.4%，95%CI（3.2%，9.1%）〕和囊袋感染〔4.7%，95%CI（1.6%，13.3%）〕，總的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.3%〔95%CI（5.5%，9.8%）〕；≥6周時植入式心臟起搏器組死亡發(fā)生率最高，為6.0%〔95%CI（3.8%，9.3%）〕，其次為其他〔4.1%，95%CI（3.1%，5.6%）〕、電極脫位/移位〔3.2%，95%CI（2.5%，4.0%）〕和電池提前耗竭〔2.6%，95%CI（1.5%，4.6%）〕，總的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.1%〔95%CI（5.8%，8.7%）〕（見表2）。

2.5.2 發(fā)表年份 1977年雙腔起搏器應(yīng)用于臨床，1998年三腔起搏器面世，2000年開始出現(xiàn)全自動起搏器，根據(jù)發(fā)表年份分為2000年以前、2000年及以后，Meta分析結(jié)果顯示，2000年以前植入式心臟起搏器組電極閾值升高發(fā)生率最高，為13.0%〔95%CI（9.3%，17.9%）〕，其次為死亡〔8.6%，95%CI（5.9%，12.4%）〕、感知不良/過度〔7.0%，95%CI（3.0%，15.7%）〕和囊袋感染〔4.0%，95%CI（1.9%，8.4%）〕，總的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.7%〔95%CI（5.5%，10.8%）〕；2000年及以后植入式心臟起搏器組死亡發(fā)生率最高，為6.2%〔95%CI（4.4%，8.6%）〕，其次為其他〔4.7%，95%CI（4.1%，5.4%）〕、皮膚破潰紅腫〔3.6%，95%CI（1.7%，7.7%）〕和電極脫位/移位〔3.4%，95%CI（2.9%，4.0%）〕，總的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%〔95%CI（6.7%，8.4%）〕（見表3）。

2.5.3 起搏器類型 根據(jù)起搏器類型分為單腔起搏器、雙腔起搏器、三腔起搏器，部分文獻因未提供起搏器類型信息，未納入本亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，單腔起搏器囊袋感染發(fā)生率最高，為11.5%〔95%CI（8.0%，16.2%）〕，其次為死亡〔10.6%，95%CI（3.7%，26.7%）〕、電極脫位/移位〔4.9%，95%CI（1.8%，12.7%）〕和其他〔3.0%，95%CI（1.3%，7.0%）〕，總的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.7%〔95%CI（4.2%，16.9%）〕；雙腔起搏器死亡發(fā)生率最高，為13.9%〔95%CI（5.2%，32.1%）〕，其次為電極脫位/移位〔4.4%，95%CI（2.9%，6.6%）〕、囊袋感染〔4.1%，95%CI（1.6%，10.2%）〕和其他〔3.8%，95%CI（1.9%，7.3%）〕，總的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.6%〔95%CI（6.1%，11.9%）〕；三腔起搏器電極脫位/移位發(fā)生率最高，為7.7%〔95%CI（3.6%，15.6%）〕，其次為電極閾值升高〔5.0%，95%CI（0.7%，28.2%）〕、死亡〔3.0%，95%CI（0.4%，19.4%）〕和膈肌刺激癥狀〔2.1%，95%CI（0.8%，5.0%）〕，總的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.1%〔95%CI（4.7%，13.5%）〕（見表4）。

3 討論

傳統(tǒng)的心臟起搏治療主要針對緩慢性心律失常。隨著起搏技術(shù)的進步及循證醫(yī)學發(fā)展，心臟起搏內(nèi)容不斷增加，1980年出現(xiàn)了植入型心律轉(zhuǎn)復除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）預防和治療惡性心律失常，2001年出現(xiàn)CRT治療心力衰竭［16］。植入式心臟起搏器需長期置于人體內(nèi)，因此需要采取特別措施，進行嚴格控制管理以保證其安全、有效。在我國，心臟起搏器屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中用于心臟病的治療、急救裝置類產(chǎn)品，監(jiān)管類別為Ⅲ類，分類編號為6821［17］。國家對醫(yī)療器械按照風險程度實行分類管理，第Ⅲ類具有較高風險。評價植入式心臟起搏器的風險程度，應(yīng)當考慮起搏器的預期目的、結(jié)構(gòu)特征、使用方法等因素［18］。在2005年全國醫(yī)療器械監(jiān)督管理工作會議上，確定了醫(yī)療器械不良反應(yīng)重點監(jiān)測品種，植入式心臟起搏器被列為全國8個省市的重點監(jiān)測品種之一［19］。

基于植入式心臟起搏器在臨床的廣泛應(yīng)用和植入式心臟起搏器安全性問題的凸顯這一現(xiàn)實背景，針對植入式心臟起搏器安全使用采取風險控制措施刻不容緩。但是本研究通過查閱現(xiàn)有植入式心臟起搏器相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，目前鮮有大樣本調(diào)查數(shù)據(jù)支持的植入式心臟起搏器不良反應(yīng)相關(guān)研究，也未見研究用數(shù)據(jù)證明植入式心臟起搏器不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因。想要控制植入式心臟起搏器不良反應(yīng)的發(fā)生，首先必須追根溯源，找到究竟是哪些因素引起不良反應(yīng)的發(fā)生，才能有針對性地采取風險控制措施。本研究從植入式心臟起搏器不良反應(yīng)發(fā)生情況入手，采用Meta分析的方法，探索植入式心臟起搏器不良反應(yīng)發(fā)生率，為今后植入式心臟起搏器的安全性研究提供依據(jù)。

本研究篩選出與植入式心臟起搏器不良反應(yīng)相關(guān)的研究文獻410篇，包括RCT 55篇、類試驗106篇、隊列研究8篇、病例系列研究241篇，共涉及524個植入式心臟起搏器組。Meta分析結(jié)果顯示，總的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%〔95%CI（6.7%，8.4%）〕。死亡發(fā)生率最高，為6.6%〔95%CI（4.8%，8.9%）〕，其次為其他〔4.5%，95%CI（4.0%，5.2%）〕、皮膚破潰紅腫〔3.6%，95%CI（1.8%，7.0%）〕和電極脫位/移位〔3.4%，95%CI（2.9%，4.0%）〕，再次為電極閾值升高〔2.9%，95%CI（1.9%，4.5%）〕、感知不良/過度〔2.6%，95%CI（1.8%，3.8%）〕、電池提前耗竭〔2.3%，95%CI（1.4%，4.0%）〕、電極穿孔〔1.7%，95%CI（1.0%，3.0%）〕、電極斷裂〔1.5%，95%CI（0.7%，3.0%）〕、膈肌刺激癥狀〔1.2%，95%CI（0.8%，1.6%）〕。在PubMed中檢索植入式心臟起搏器不良反應(yīng)相關(guān)綜述及Meta分析，缺乏同類型研究。選取僅涉及特定人群或特定類型植入式心臟起搏器報道不良反應(yīng)發(fā)生率的綜述類及多中心研究結(jié)果，本研究與其進行對比，可以看到電極脫位發(fā)生率與KIRKFELDT等［20］對荷蘭1997—2008年植入式心臟起搏器及CRT電極不良反應(yīng)發(fā)生率的統(tǒng)計接近。與荷蘭2003年1月—2007年11月對植入式心臟起搏器患者的多中心隊列研究FOLLOWPACE［14］進行對比，本研究總的不良反應(yīng)發(fā)生率較低（7.5%與9.2%），皮膚破潰發(fā)生率較高（3.6%與0.53%），電極脫位發(fā)生率較高（3.4%與1.58%，但與其2周內(nèi)電極脫位發(fā)生率相近），電極斷裂發(fā)生率較高（1.5%與0.4%），膈肌刺激癥狀發(fā)生率較高（1.2%與0.66%）?？紤]總的不良反應(yīng)發(fā)生率偏低的原因在于，F(xiàn)OLLOWPACE研究［14］涉及氣胸等操作并發(fā)癥及脈沖發(fā)生器程序事件等范圍更廣的不良反應(yīng)；Meta分析歸納研究的隨訪時間范圍大，可能是本研究電極脫位發(fā)生率與該研究短期發(fā)生率接近的原因；作為多中心隊列研究，僅涉及經(jīng)驗豐富的臨床中心，其各不良反應(yīng)報道率低于Meta分析結(jié)果是可以理解的。ARMAGANIJAN等［21］綜合了CTOPP、DANISH和UKPACE 3個研究的數(shù)據(jù)，探討≥75歲患者植入式心臟起搏器并發(fā)癥發(fā)生率是否更高，結(jié)果顯示，＜75歲與≥75歲患者電極移位發(fā)生率分別為1.1%和2.0%，均低于本研究的3.4%；圍術(shù)期死亡率分別為0.7%和0.5%，均低于本研究的6.6%；電極斷裂發(fā)生率分別為3.6%和2.7%，均高于本研究的1.5%；總的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.4%和5.1%，均低于本研究的7.5%。因電極斷裂與電極使用時間有關(guān)，考慮該研究平均隨訪5.1年，時限較長，可能涉及更高的電極斷裂發(fā)生率。此外該研究揭示，＜75歲組〔（66.9±8.1）歲〕電極斷裂發(fā)生率更高；本研究涉及人群年齡跨度大（1 d～104歲），可能與電極斷裂發(fā)生率較低有關(guān)。因預后與患者因素如性別、年齡、并發(fā)疾病、體質(zhì)指數(shù)（BMI）及術(shù)者因素如中心累計手術(shù)量等均有關(guān)［14，22］，考慮本研究死亡率較高與研究涉及人群的異質(zhì)性有關(guān)。

表2 不同隨訪時間植入式心臟起搏器不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析Table 2 Meta-analysis of the incidence of major adverse events of cardiac pacemaker implantation according to the follow-up period

表3 不同發(fā)表年份植入式心臟起搏器不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析Table 3 Meta-analysis of the incidence of major adverse events of cardiac pacemaker implantation according to the publication year of the studies

因缺乏頭對頭直接比較，亞組分析結(jié)果僅具有優(yōu)先的提示意義?？梢?，隨訪時間較長的研究，不良反應(yīng)發(fā)生率反而更低，考慮與中心規(guī)模、患者一般情況有關(guān)，更大的中心及患者一般狀況更好，易于長時間隨訪，傾向于報道較低的不良反應(yīng)。2000年及以后，不良反應(yīng)發(fā)生率似有下降趨勢。單腔起搏器不良反應(yīng)發(fā)生率稍高，考慮與其中包含臨時起搏器、涉及患者合并疾病多、病情較重有關(guān)。

本研究仍存在一定的局限性：（1）受文獻的質(zhì)量、異質(zhì)性等因素的影響較大。本次納入的研究報道由于跨地域、時間范圍較大，文獻存在信息提供不全面、不良反應(yīng)報道存在異質(zhì)性等問題，涉及不良反應(yīng)發(fā)生率的主要影響因素如患者特點、植入式心臟起搏器類型、植入式心臟起搏器為首次植入或升級、手術(shù)中心規(guī)模、術(shù)者經(jīng)驗水平等無法全面獲得，難免會影響本研究結(jié)果的準確性。（2）由于僅納入公開發(fā)表的文獻，發(fā)表偏倚也是不可忽視的一個問題。（3）亞組分析時部分亞組所包含的文獻數(shù)目和樣本量較少，可參考性有限。（4）納入的大多數(shù)研究仍為病例系列研究。因此，本研究的結(jié)果仍需要進一步大規(guī)模前瞻性研究進行驗證和補充。綜合以上原因，在外推本次研究結(jié)果時需謹慎。

表4 不同類型植入式心臟起搏器不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析Table 4 Meta-analysis of the incidence of major adverse events of cardiac pacemaker implantation according to the type of pacemaker

總之，全因死亡、皮膚破潰紅腫、電極脫位/移位、電極閾值升高、感知不良/過度、電池提前耗竭是植入式心臟起搏器較為頻發(fā)的不良反應(yīng)，在植入植入式心臟起搏器后，需要醫(yī)務(wù)人員密切監(jiān)測和觀察其主要不良反應(yīng)，尤其要加大對有嚴重基礎(chǔ)疾病的高危人群的監(jiān)測頻率，對術(shù)后患者進行終身隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，及時采取措施，防止或避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生，從而爭取較好的長期療效并提高患者的生命質(zhì)量。