多發(fā)性骨髓瘤合并高淀粉酶血癥一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭茂東，丁進(jìn)，陳燕萍，王群英，翁翔，葉曉華*

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種以漿細(xì)胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白為特征的惡性血液系統(tǒng)疾病，臨床以骨痛、貧血、腎功能損害為主要表現(xiàn)［1］。當(dāng)MM伴發(fā)髓外浸潤(rùn)時(shí)，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，累及消化系統(tǒng)可出現(xiàn)腹痛、腹脹、嘔吐等非特異性癥狀。血淀粉酶是臨床最為常用的生化指標(biāo)，用于診斷胰腺及腮腺疾病。MM合并高淀粉酶血癥報(bào)道較少。當(dāng)MM合并血淀粉酶水平升高并出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀時(shí)，臨床極易誤診為胰腺疾病。本研究報(bào)道1例因腹痛、高淀粉血癥而被誤診為急性胰腺炎的MM患者。通過回顧性分析該例患者的診斷和治療過程，同時(shí)針對(duì)本疾病的臨床特點(diǎn)、生物學(xué)行為和預(yù)后進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，目的在于提高臨床醫(yī)生對(duì)MM合并高淀粉酶血癥的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，65歲，因“上腹痛3 d”至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，門診查血淀粉酶21 213 U/L，診斷為“急性胰腺炎”。予禁食、補(bǔ)液、抑酸、抑酶等治療后癥狀無緩解。為求進(jìn)一步診治，患者于2016-08-08轉(zhuǎn)至金華市中心醫(yī)院。入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏64次/min，呼吸17次/min，血壓145/87 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神清，精神軟，貧血貌，鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，無肝掌及蜘蛛痣，心率64次/min，律齊，未聞及病理性雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。腹軟，中上腹輕壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)叩擊痛（-），Murphy征陰性（-），移動(dòng)性濁音（-），腎區(qū)叩痛（-），腸鳴音正常，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.3×109/L，血紅蛋白88 g/L，血小板計(jì)數(shù)256×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白12.7 mg/L。生化指標(biāo)：清蛋白34.1 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）41 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）37 U/L，肌酐115 μmol/L，乳酸脫氫酶553 U/L，血淀粉酶22 743 U/L，尿淀粉酶24 672 U/L，血脂肪酶56 U/L，β2微球蛋白0.97 mg/dl，免疫球蛋白IgG 33.90 g/L，IgA 0.40 g/L，IgM 0.32 g/L，血к輕鏈1.92 g/L，血λ輕鏈9.64 g/L，尿к輕鏈0.72 mg/dl，尿λ輕鏈11.90 mg/dl。腮腺B超未見腮腺炎及腮腺腫瘤征象；腹部CT：胰腺未見明顯異常，胸腰椎體多發(fā)穿鑿樣骨質(zhì)破壞（見圖1）；顱腦CT：顱骨多發(fā)骨質(zhì)破壞并軟組織影（見圖2）；骨盆X線片：骨盆多發(fā)蟲蝕狀骨質(zhì)破壞改變（見圖3）。骨髓涂片：漿細(xì)胞系統(tǒng)異常增生，原幼漿細(xì)胞占60%，可見雙核、多核漿細(xì)胞（見圖4）。診斷“多發(fā)性骨髓瘤IgG型”明確。確診后予VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）方案化療。1周后患者腹痛緩解，復(fù)查血淀粉酶降至1 524 U/L。此后繼續(xù)予原方案化療，每4周給藥1次，期間多次復(fù)查血淀粉酶波動(dòng)于1 627～5 693 U/L?；颊咴诘?次化療結(jié)束后復(fù)查骨髓穿刺涂片示骨髓中原幼漿細(xì)胞降至42%，考慮效果不佳，改用VMD（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）方案化療，患者化療4周后因繼發(fā)肺部感染死亡。

圖1 腹部CT提示胰腺未見明顯異常,胸腰椎體多發(fā)穿鑿樣骨質(zhì)破壞Figure 1 Abdominal CT scan shows no obvious abnormalities of the pancreas and multiple areas of farfetched like bone destruction in thoracic vertebra

圖2 顱腦CT可見顱骨多發(fā)骨質(zhì)破壞并軟組織影Figure 2 Brain CT scan shows soft tissue shadows and multiple bone destruction in the skull

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“淀粉酶”“高淀粉酶血癥”和“多發(fā)性骨髓瘤”為中文關(guān)鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，以“amylase”“hyperamylasaemia”和“multiple myeloma”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均截至2017年10月，獲取文獻(xiàn)25篇［2-26］，其中英文文獻(xiàn)21篇［2-22］，中文文獻(xiàn)4篇［23-26］。共報(bào)道MM合并高淀粉酶血癥患者26例，現(xiàn)將文獻(xiàn)報(bào)道的26例及本病例共27例患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析。27例患者中，男15例，女12例；發(fā)病年齡42～85歲，平均發(fā)病年齡65歲。文獻(xiàn)資料中共有21例患者具體描述臨床癥狀，包括腰背痛8例，腹痛、嘔吐7例，胸痛、咳嗽、呼吸困難3例，乏力、食欲不振1例，全身骨痛1例，上腹部不適1例，其中以腹痛、嘔吐等消化道癥狀就診比例高達(dá)33.3%（7/21）。20例患者報(bào)道了血淀粉酶水平，1 132～31 070 U/L，平均6 396 U/L。淀粉酶同工酶分型結(jié)果顯示22例為唾液型淀粉酶（S-AMS），其余5例未進(jìn)一步分型。27例患者中，24例報(bào)道了M蛋白分型結(jié)果，其中λ輕鏈16例，к輕鏈8例，λ∶к為2∶1。重鏈類型分類中IgA型8例，IgG型6例，IgD型5例，1例為無分泌型。治療及預(yù)后方面，共有15例患者采用一線或二線骨髓瘤化療方案治療，2例進(jìn)行自體骨髓移植，1例未治療，其余9例具體治療方案不詳。在最終獲得隨訪資料的13例患者中，最長(zhǎng)生存期為30個(gè)月，中位生存期僅為7個(gè)月（見表1）。

圖3 骨盆X線片示骨盆多發(fā)蟲蝕狀骨質(zhì)破壞改變Figure 3 Pelvic X-ray shows multiple worm-eaten bone destruction in the pelvis

圖4 骨髓涂片示漿細(xì)胞系統(tǒng)異常增生，原幼漿細(xì)胞占60%Figure 4 Bone marrow aspiration smear shows plasma cell hyperplasia（immature plasma cells accounting for 60%）

3 討論

血淀粉酶可分為S-AMS和胰型淀粉酶（P-AMS）兩種同工酶，分別占血清總淀粉酶活性的60%和40%。P-AMS只存在于胰腺，而S-AMS廣泛分布于腮腺、肺、汗腺、乳腺、胃腸道及泌尿生殖系統(tǒng)。臨床上，血淀粉酶是診斷急性胰腺炎的重要生化指標(biāo)之一，血淀粉酶水平＞3倍參考范圍上限值對(duì)胰腺炎診斷的特異度為95%［27］。此外，高淀粉酶血癥亦可見于腮腺炎、消化道穿孔、腸系膜栓塞、異位妊娠破裂等腹腔臟器損傷以及慢性腎功能不全、巨淀粉酶血癥等。近年來，惡性腫瘤合并高淀粉酶血癥報(bào)道逐年增多，但多見于肺癌、卵巢癌、胃癌等上皮源性腫瘤［28-29］，MM少見。1988年日本學(xué)者HATA等［3］首次報(bào)道1例MM合并高淀粉酶血癥患者。至今國內(nèi)外文獻(xiàn)僅報(bào)道26例，其中國內(nèi)報(bào)道4例。回顧性分析上述27例（包括本病例）MM合并高淀粉酶血癥患者，其中男性稍多于女性，平均發(fā)病年齡為65歲，骨髓瘤輕鏈分型以λ型多見，常見重鏈類型依次為IgA、IgG、IgD型，而IgM型罕見。

表1 MM合并高淀粉酶血癥患者的臨床特點(diǎn)及治療轉(zhuǎn)歸Table 1 Clinical characteristics and treatment outcome of patients with multiple myeloma with hyperamylasaemia

MM合并高淀粉酶血癥的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏特異性，在文獻(xiàn)具體描述臨床表現(xiàn)的21例患者中，依次表現(xiàn)為腰背痛、腹痛、嘔吐、胸痛、呼吸困難等。其中以腹痛、嘔吐等消化道癥狀就診比例高達(dá)33.3%。本組資料中，4例MM合并高淀粉酶血癥因伴腹痛而被誤診為胰腺炎［13，15，17］，誤診率高達(dá)14.81%（4/27）。就本病例而言，該患者以急性腹痛就診，查血淀粉酶水平＞3倍參考范圍上限值，根據(jù)2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)制定的急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［30］，臨床擬診急性胰腺炎。但隨后按急性胰腺炎治療效果差，并且腹部CT無胰腺形態(tài)學(xué)改變，均不支持急性胰腺炎診斷。在確診MM后，患者血淀粉酶水平隨著化療進(jìn)行而顯著下降，最終證實(shí)高淀粉酶血癥與MM相關(guān)。由此可見，伴有消化道癥狀的MM合并高淀粉酶血癥極易與急性胰腺炎混淆，臨床需注意鑒別。腹部影像學(xué)檢查是鑒別急性胰腺炎和MM合并高淀粉酶血癥的有效手段。此外，淀粉酶分型在鑒別上述兩種疾病中具有重要意義。國外病例資料表明，相較于P-AMS，MM合并高淀粉酶血癥多表現(xiàn)為S-AMS水平升高［12，16］。因此，當(dāng)出現(xiàn)腹痛伴血淀粉酶水平升高而難以用胰腺疾病解釋時(shí)，應(yīng)進(jìn)行淀粉酶同工酶檢測(cè)，這對(duì)高淀粉酶血癥的病因鑒別診斷有重要價(jià)值。

一般認(rèn)為，惡性腫瘤導(dǎo)致的血淀粉酶水平多＞1 000 U/L［31］。在20例記錄血淀粉酶水平的患者中，平均血淀粉酶水平為6 396 U/L，最低為1 132 U/L。有研究認(rèn)為血淀粉酶水平與腫瘤消長(zhǎng)有相關(guān)性，可作為評(píng)估MM患者疾病程度和預(yù)后的良好指標(biāo)。當(dāng)MM患者出現(xiàn)血淀粉酶水平升高時(shí)，其髓外轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加［4-5］。此類患者常瘤負(fù)荷更大，病情進(jìn)展更快，預(yù)后更差。本組13例獲得隨訪資料的患者中位生存期僅為7個(gè)月，遠(yuǎn)低于MM患者3～4年的中位生存期。

治療方面，由于MM合并高淀粉酶血癥發(fā)病率極低，缺乏大規(guī)模前瞻性研究，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。傳統(tǒng)化療方案雖能一定程度減輕患者臨床癥狀并降低血淀粉酶水平，但完全緩解率低。硼替佐米等靶向藥物以及自體骨髓移植對(duì)MM合并高淀粉酶血癥亦無顯著療效［32］。因此對(duì)于MM合并高淀粉酶血癥合理的治療方案仍需后續(xù)研究進(jìn)一步探討。

MM合并高淀粉酶血癥詳細(xì)分子機(jī)制尚未明確。研究表明，染色體結(jié)構(gòu)異常可能是導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞合成分泌淀粉酶機(jī)制之一。針對(duì)MM合并高淀粉酶血癥患者的細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，S-淀粉酶基因（AMY-1）所在的1號(hào)染色體短臂存在多種形式的染色體結(jié)構(gòu)畸變，包括1號(hào)染色體片段缺失［20］以及AMY-1基因與23號(hào)染色體abl原癌基因片段易位［32］等。有學(xué)者認(rèn)為上述染色體多種結(jié)構(gòu)畸變可能通過改變AMY-1基因調(diào)控元件的功能或數(shù)量，從而導(dǎo)致淀粉酶異常表達(dá)［32-33］。

總之，本研究通過對(duì)MM合并高淀粉酶血癥患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，旨在提高臨床醫(yī)生尤其是消化科、血液科醫(yī)生對(duì)MM合并高淀粉酶血癥的認(rèn)識(shí)。臨床工作中遇到高淀粉酶血癥特別是伴有腹痛癥狀的患者，接診醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)詢問患者病史，并進(jìn)行全面體格檢查，條件允許的情況下盡快完善胰腺影像學(xué)檢查以及淀粉酶同工酶檢測(cè)，必要時(shí)結(jié)合腮腺B超等檢查，綜合分析患者臨床資料，最大限度減少誤診。