中性粒細胞與淋巴細胞比值聯(lián)合全球急性冠狀動脈事件注冊研究評分與急性冠脈綜合征患者預(yù)后的相關(guān)性分析

徐曉婷，張強*，楊麗紅，鄭紅梅，孫彩紅，方士杰，劉英，劉方方，許慧艷

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種動脈粥樣硬化性疾病，分為急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）兩大類［1］，ACS具有起病急、病情變化快、死亡風(fēng)險高等特點，因此盡早識別出高?；颊呒皶r進行有效干預(yù)治療具有至關(guān)重要的意義［2］。然而根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、早期心電圖改變、心肌壞死標志物做出判斷缺乏特異性［3］，目前臨床常用全球急性冠狀動脈事件注冊研究（GRACE）評分對ACS患者進行急性危險分層并評估預(yù)后［4］，便于盡早進行臨床干預(yù)減少主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生，具有很高的臨床意義。然而GRACE評分受臨床醫(yī)師主觀因素影響較大，缺少反映疾病嚴重情況的客觀生化指標；動脈粥樣硬化是一種慢性炎性反應(yīng)過程，炎癥在ACS發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的作用，近年來研究表明中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）與心肌細胞壞死程度相關(guān)［5］，是ACS患者左心室舒張功能不全及全因死亡的獨立預(yù)測因子［6-7］。本研究旨在分析NLR及GRACE評分與心功能相關(guān)指標N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）的相關(guān)性，探討NLR聯(lián)合GRACE評分對ACS患者病情及預(yù)后的判斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年1月—2017年10月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的284例診斷為ACS的住院患者，其中男183例，女101例；年齡28～85歲，平均年齡（60.9±11.2）歲；UA 162例、ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）90例、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment infarction elevation myocardial，NSTEMI）32 例。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）根據(jù)美國心臟病學(xué)會（AHA）/美國心臟協(xié)會（ACC）2014年ACS診斷標準［8］，確診為ACS；（2）患者應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板、抗凝、調(diào)脂、抗心肌重構(gòu)等藥物；（3）患者行冠狀動脈造影檢查，根據(jù)病情及冠狀動脈血管情況，選擇藥物保守治療、冠狀動脈藥物洗脫支架置入或冠狀動脈旁路移植術(shù)。排除標準：（1）合并感染、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤患者；（2）未規(guī)律口服治療藥物，或自行停藥患者；（3）病例資料不完整，隨訪失訪患者。

1.3 資料收集 記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙率、合并糖尿病、心率、收縮壓、舒張壓、血脂、NLR、NT-proBNP、LVEF、LVEDD。

1.4 分組 應(yīng)用GRACE評分系統(tǒng)統(tǒng)計評分，根據(jù)GRACE評分將患者分為低危組（GRACE評分＜109分）113例、中危組（GRACE評分109～140分）71例、高危組（GRACE評分＞140分）100例；根據(jù)NLR中位數(shù)3.02，將患者分為低NLR組（≤3.02）142例、高NLR組（＞3.02）142例。

1.5 隨訪 記錄ACS患者發(fā)病6個月內(nèi)發(fā)生的MACE，即再次心肌梗死、再次血管血運重建、心源性休克、心源性死亡、急性左心衰竭、惡性心律失常等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson直線相關(guān)分析；繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析NLR、GRACE評分、NLR聯(lián)合GRACE評分預(yù)測ACS患者發(fā)病6個月內(nèi)發(fā)生MACE的價值，ROC曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 低、中、高危組ACS患者基本資料比較 低、中、高危組ACS患者性別、吸煙率、合并糖尿病所占比例、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3組ACS患者年齡、BMI、心率、收縮壓、舒張壓、NLR、NT-proBNP、LVEF、LVEDD、MACE發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中中危組ACS患者年齡、心率、收縮壓、舒張壓、NLR、NT-proBNP、LVEDD、MACE發(fā)生率高于低危組，LVEF低于低危組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；高危組ACS患者年齡、心率、收縮壓、舒張壓、NLR、NT-proBNP、LVEDD、MACE發(fā)生率高于低、中危組，LVEF低于低、中危組，BMI高于低危組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 低NLR組與高NLR組ACS患者基本資料比較低NLR組與高NLR組ACS患者性別、吸煙率、合并糖尿病所占比例、TC、HDL-C、LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；高NLR組ACS患者年齡、BMI、心率、收縮壓、舒張壓、GRACE評分、NT-proBNP、LVEDD、MACE發(fā)生率高于低NLR組，TG、LVEF低于低NLR組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 NLR及GRACE評分與心功能相關(guān)指標相關(guān)性分析 NLR與GRACE評分、NT-proBNP、LVEDD呈正相關(guān)（r=0.852、0.417、0.293，P＜0.05，見圖 1），與LVEF呈負相關(guān)（r=-0.416，P＜0.05）。GRACE評分與 NT-proBNP、LVEDD呈 正 相 關(guān)（r=0.445、0.361，P＜0.05），與LVEF呈負相關(guān)（r=-0.508，P＜0.05）。

2.4 NLR、GRACE評分、NLR聯(lián)合GRACE評分預(yù)測ACS患者發(fā)病6個月內(nèi)發(fā)生MACE的價值 284例ACS患者發(fā)病6個月內(nèi)發(fā)生MACE者71例（25.0%）。NLR、GRACE評分、NLR聯(lián)合GRACE評分預(yù)測ACS患者發(fā)病6個月內(nèi)發(fā)生MACE的AUC分別為0.732、0.757、0.877（見圖2），NLR聯(lián)合GRACE評分預(yù)測ACS患者發(fā)病6個月內(nèi)發(fā)生MACE的AUC大于NLR、GRACE評分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.394，P=0.000 7；Z=3.045，P=0.002）。

3 討論

ACS發(fā)生的主要機制為動脈粥樣硬化斑塊破裂、糜爛，炎性反應(yīng)在其中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［9-10］，從發(fā)病到血栓形成、并發(fā)癥發(fā)展的每個階段均有炎性反應(yīng)參與［11］，有研究表明白細胞及其亞群在動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展和破裂過程中起著重要的病理生理作用［12］，白細胞計數(shù)是ACS中炎性狀態(tài)和長期心血管死亡率的獨立預(yù)測因子［13］，中性粒細胞也被證明在動脈粥樣硬化的進展中起關(guān)鍵作用［14］，其增多與心肌梗死面積增大有關(guān)［15］，血液中淋巴細胞減少與動脈粥樣硬化及MACE密切相關(guān)［16］，有研究表明NLR為白細胞中兩種細胞亞型的平衡狀態(tài)，較單一指標更能反映動脈粥樣硬化的炎性狀態(tài)［17］。

表1 低、中、高危組ACS患者基本資料比較Table 1 Comparison of baseline data among low-risk group，medium-risk group and high-risk group

研究表明NLR是ACS患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子，與ACS患者預(yù)后及MACE關(guān)系密切［18］，慢性心力衰竭過程中炎性因子的參與會引起心室重構(gòu)及血管壁受損［19］，是ACS患者心功能不全的獨立預(yù)測因子［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，高NLR組GRACE評分、NT-proBNP、LVEDD、MACE發(fā)生率明顯高于低NLR組，LVEF明顯低于低NLR組，NLR水平與GRACE評分、NT-proBNP、LVEDD呈正相關(guān)，與LVEF呈負相關(guān)。提示NLR可作為ACS患者心功能及預(yù)后的重要參考指標。

圖1 NLR與GRACE評分相關(guān)性分析散點圖Figure 1 Scatter plot of correlation analysis of NLR and GRACE score with cardiac function indices among ACS patients

GRACE評分是一項大規(guī)模的涉及多個國家的前瞻性研究，亦是大量權(quán)威國際指南推薦的對住院及出院患者進行風(fēng)險評估的方法［4］，GRACE評分在應(yīng)用中傾向于臨床因素，比如通過Killip分級判斷心功能，依據(jù)是患者肺部啰音出現(xiàn)的范圍，受臨床醫(yī)師聽診水平影響，主觀性較大；心電圖ST段壓低情況根據(jù)疾病發(fā)展也會發(fā)生變化，部分患者的血壓、心率波動較大等均會對GRACE評分有影響，迫切需要一些客觀的生化指標進行綜合評估患者的預(yù)后情況。NLR具有較其他指標易獲得、價格低廉、數(shù)據(jù)較客觀等優(yōu)點。本研究結(jié)果顯示，NLR聯(lián)合GRACE評分預(yù)測ACS患者發(fā)病6個月內(nèi)發(fā)生MACE的AUC為0.877，大于NLR、GRACE評分，提示NLR聯(lián)合GRACE評分對ACS患者進行預(yù)后評估具有較高的臨床價值。

圖2 NLR、GRACE評分、NLR聯(lián)合GRACE評分的ROC曲線圖Figure 2 ROC curve of NLR，GRACE score，NLR combined with GRACE score in evaluating the outcome of ACS patients within 6 months after the onset of ACS

表2 低NLR組與高NLR組ACS患者基本資料比較Table 2 Comparison of baseline data between patients with low NLR and high NLR

綜上所述，NLR與GRACE評分、NT-proBNP、LVEDD呈正相關(guān)，與LVEF呈負相關(guān)；GRACE評分與NT-proBNP、LVEDD呈正相關(guān)，與LVEF呈負相關(guān)。NLR聯(lián)合GRACE評分預(yù)測ACS患者發(fā)病6個月內(nèi)發(fā)生MACE的AUC大于NLR、GRACE評分，提示NLR聯(lián)合GRACE評分預(yù)測ACS患者預(yù)后臨床意義更大。但本研究具有局限性，樣本量有限，可擴大樣本量進行多中心、前瞻性研究，探究NLR與ACS患者心功能及預(yù)后的關(guān)系。