酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合全腦放療治療表皮生長因子受體基因突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的效果

閆亞飛 戈偉

[摘要] 目的 探討酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯(lián)合全腦放療（WBRT）治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的效果。 方法 收集武漢大學(xué)人民醫(yī)院2014年6月～2017年6月經(jīng)病理確診的EGFR突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者42例，其中EGFR-TKI聯(lián)合WBRT治療者22例（聯(lián)合治療組），單獨(dú)使用EGFR-TKI治療患者20例（單純治療組）。主要觀察指標(biāo)為總生存期（OS），次要觀察指標(biāo)為顱內(nèi)進(jìn)展期（iPFS）。 結(jié)果 兩組在是否有顱內(nèi)癥狀及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶直徑方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)、性別、年齡、吸煙史、ECOG評(píng)分、有無顱外轉(zhuǎn)移灶、CEA、CA125、CYFRA、SCC、NSE方面比較，差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。聯(lián)合治療組iPFS較單純治療組延長（P < 0.05）。聯(lián)合治療有可能延長患者OS，但兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 EGFR突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者聯(lián)合WBRT治療沒有顯示出明顯的生存獲益，需前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 肺腺癌;腦轉(zhuǎn)移;聯(lián)合全腦放療;表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑

[中圖分類號(hào)] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）02（b）-0114-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of tyrosine kinase inhibitors （TKI） combined with whole blood recalcification time （WBRT） on brain metastasis of lung adenocarcinoma with mutant epidermal growth factor receptor （EGFR） gene. Methods From June 2014 to June 2017， 42 patients with brain metastasis of EGFR-mutated lung adenocarcinoma diagnosed by pathology in Renmin Hospital of Wuhan University were collected， including 22 patients treated with EGFR-TKI combined with WBRT （combination therapy group） and 20 patients treated with EGFR-TKI alone （pure treatment group）. Overall survival （OS） was the main observation index， the secondary observational indicator was intracranial progression （iPFS）. Results There were statistically significant differences between the two groups in the presence or absence of intracranial symptoms and the diameter of intracranial metastases （P < 0.05）. There were no statistically significant differences in the number of intracranial metastases， gender， age， smoking history， ECOG score， presence or absence of extracranial metastases， CEA， CA125， CYFRA， SCC， and NSE （all P > 0.05）. IPFS in the combined treatment group was longer than that in the pure treatment group （P < 0.05）. Combined treatment may prolong OS in patients， but the difference between the two groups is not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion No significant survival benefit was observed in patients with EGFR mutant lung adenocarcinoma with brain metastasis treated with WBRT， which should be validated by prospective randomized controlled studies.

[Key words] Lung adenocarcinoma; Brain metastasis; Whole blood recalcification time; Epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitors

原發(fā)性肺癌（以下簡稱“肺癌”）是世界范圍內(nèi)最常見的癌癥死亡原因，也是全世界范圍內(nèi)男性中最常見的癌癥（120萬，16.7%）[1]，5年相對(duì)生存率為18%[2]。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中有9%會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中肺腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)11%[3]。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者自然平均生存時(shí)間僅1～2個(gè)月[3]。

肺腺癌中表皮生長因子受體（EGFR）基因突變約占21%，而這其中表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）敏感突變占17%[5]，而亞洲人肺腺癌中EGFR的突變率更高達(dá)38%[6]。相比傳統(tǒng)化療藥物不能通過血腦屏障，雖然第一代和第二代EGFR-TKI在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透性普遍較低，但是EGFR-TKI治療已被證實(shí)在NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者中延緩了顱內(nèi)病灶進(jìn)展[7]。而放療被認(rèn)為能夠增強(qiáng)血腦屏障的滲透性，從而提高EGFR-TKI在中樞系統(tǒng)的濃度，并且降低了T790M突變[8]。

然而目前針對(duì)EGFR突變型顱內(nèi)轉(zhuǎn)移肺腺癌患者在使用EGFR-TKI與全腦放療的方案選擇上尚有爭議，單獨(dú)使用TKI與TKI聯(lián)合放療的療效在具有不同突變模式的患者中仍不清楚。因此，本研究進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，以研究在EGFR突變型而未使用過TKI的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中，確診腦轉(zhuǎn)移時(shí)單獨(dú)使用TKI和TKI聯(lián)合使用全腦放療治療結(jié)果是否存在差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集武漢大學(xué)人民醫(yī)院2014年6月～2017年6月經(jīng)病理確診的之前未使用EGFR-TKI治療的EGFR突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，一般臨床資料包括性別、年齡、吸煙史、ECOG評(píng)分、有無顱內(nèi)癥狀、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶直徑、有無顱外轉(zhuǎn)移灶、腫瘤標(biāo)志物。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)確診的肺腺癌;經(jīng)頭顱磁共振成像（MRI）或計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）證實(shí)有腦轉(zhuǎn)移;經(jīng)基因檢測確診為EGFR突變型;在確診腦轉(zhuǎn)移前未使用過EGFR-TKI;在確診腦轉(zhuǎn)移后使用EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔?。排除標(biāo)準(zhǔn)：EGFR-TKI耐藥突變;在初始腦轉(zhuǎn)移時(shí)接受手術(shù)切除的患者。

1.2 隨訪

隨訪時(shí)間自診斷明確之日起至末次隨訪或死亡時(shí)間，末次隨訪時(shí)間為2018年7月1日，隨訪方式包括門診、復(fù)查、電話隨訪。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

總生存期（overall survival，OS），從腦轉(zhuǎn)移診斷明確之日至隨訪終止日期或死亡，以月為單位。顱內(nèi)無進(jìn)展生存期（intracranial progression-free survival，iPFS），iPFS定義為從開始一線治療之日到顱內(nèi)進(jìn)展或死亡之日的時(shí)間，以月為單位。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。組間分類變量比較采用χ2檢驗(yàn);生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線，Log-rank檢驗(yàn);多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料及臨床特征比較

本研究共納入患者42例，其中聯(lián)合治療組（TKI聯(lián)合WBRT）22例，單純治療組（單獨(dú)使用TKI）20例。聯(lián)合治療組及單純治療組在是否有顱內(nèi)癥狀及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶直徑比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)、性別、年齡、吸煙史、ECOG評(píng)分、有無顱外轉(zhuǎn)移灶、CEA、CA125、CYFRA、SCC、NSE方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者的預(yù)后分析

隨訪時(shí)間截至2018年7月1日，中位隨訪時(shí)間25個(gè)月，隨訪率為95.24%。Kplan-Meier法所得中位總生存期（median overall survival，mOS），相對(duì)于單純治療組，聯(lián)合治療組的生存獲益比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（32個(gè)月 vs. 26個(gè)月，P = 0.031），然而中位顱內(nèi)無進(jìn)展生存期（median intracranial progression-free survival，miPFS）兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（15個(gè)月 vs. 11個(gè)月，P = 0.039）。COX風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果同樣顯示是否聯(lián)合WBRT治療對(duì)患者的生存時(shí)間無影響（HR = 0.262，95%CI = 0.021～3.288，P = 0.300）。見圖1。

3 討論

腦轉(zhuǎn)移是肺腺癌患者疾病進(jìn)展過程中常出現(xiàn)的病情變化，而針對(duì)EGFR突變型患者，一線治療中EGFR-TKI聯(lián)合或不聯(lián)合WBRT有一定爭議。本研究共入組42例患者，其中EGFR-TKI聯(lián)合WBRT治療者22人，單獨(dú)使用EGFR-TKI治療患者20人。其中女性（73.8%），65歲以下（73.8%），無吸煙史（86.0%），ECOG評(píng)分0～1分（65.1%），有顱內(nèi)癥狀（61.9%）的患者。入組患者總生存期未顯現(xiàn)出獲益（32個(gè)月 vs. 26個(gè)月，P = 0.313），然而顱內(nèi)進(jìn)展期兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（15個(gè)月 vs. 11個(gè)月，P = 0.039）。

在吉非替尼和厄洛替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[9-11]，單獨(dú)使用TKI治療的iPFS為6.6～14.5個(gè)月，OS為12.9～21.9個(gè)月，而WBRT聯(lián)合厄洛替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[12]iPFS為12.3個(gè)月，OS為19.1個(gè)月。針對(duì)EGFR突變型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者使用EGFR-TKI聯(lián)合或不聯(lián)合WBRT一線治療的回顧性分析中，Chen等[13]共納入132例患者，該研究認(rèn)為與單獨(dú)使用TKI比較，TKI聯(lián)合WBRT顱內(nèi)病灶客觀緩解率更高（ORR：39.2% vs. 67.9%，P = 0.001），顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）顯著提高（mTTP：24.7 vs. 18.2個(gè)月，P = 0.004），而總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（mOS：48.0 vs. 41.1個(gè)月，P = 0.740）。顱內(nèi)TTP超過22個(gè)月的患者與治療后< 22個(gè)月發(fā)生顱內(nèi)進(jìn)展的患者比較，OS顯著延長（mOS：58.0 vs. 28.0個(gè)月，P = 0.001）。在Zeng等[14]的回顧性研究中，對(duì)90例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者一線治療做出比較，吉非替尼聯(lián)合WBRT在中位顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間（miPFS：10.6 vs. 6.57個(gè)月，P < 0.001）及總生存期（mOS：20.4 vs. 14.83個(gè)月，P = 0.002）較吉非替尼單獨(dú)治療均有改善。而在Zhu等[15]的回顧性分析中納入133例非小細(xì)胞肺癌患者（其中3例使用SRS而非WBRT），在中位顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間（miPFS：16.0 vs. 11.5個(gè)月，P = 0.017）及總生存期（mOS：22 vs. 15個(gè)月，P = 0.015）中均顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中21外顯子突變的患者顯現(xiàn)出了更好的獲益（miPFS：9.5 vs. 14個(gè)月，P = 0.001;OS：13.5 vs. 22個(gè)月，P = 0.004）。而在Jiang等[16]的非小細(xì)胞肺癌回顧性研究中，兩種療法作為一線比較時(shí)，不論是顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間，或是系統(tǒng)進(jìn)展時(shí)間（system progression-free survival，sPFS），總生存期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不僅如此，比起聯(lián)合WBRT組，單獨(dú)使用TKI組反而顯現(xiàn)出微小的數(shù)據(jù)優(yōu)勢（miPFS：7.1 vs. 7.9個(gè)月，P = 0.227;msPFS：8.0 vs. 8.1個(gè)月，P = 0.713;OS：22.3 vs. undefined，P = 0.218）。相似的還有Byeon等[17]關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的研究，顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（miPFS：16.6 vs. 21.0個(gè)月，P = 0.492）。

目前尚未見已發(fā)表的Ⅲ期前瞻性研究。已注冊的臨床研究中，NCT02714010是中山大學(xué)注冊的關(guān)于EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者使用TKI聯(lián)合或不聯(lián)合WBRT的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)于2015年8月開始，目前處于招募階段，預(yù)計(jì)2022年完成。該研究的結(jié)果值得關(guān)注。

本研究作為回顧性研究，有其局限性：①樣本較小且來自單一機(jī)構(gòu);②患者選擇的偏倚;③目前針對(duì)EGFR突變型患者是否應(yīng)該使用WBRT的一大原因是其帶來的不良反應(yīng)，尤其是其引起的認(rèn)知障礙和生活質(zhì)量下降，但是因?yàn)橘Y料記錄不完善，未能評(píng)估;④由于資料缺失，無法完整收集一些影響治療方案選擇及預(yù)后的重要因素，比如治療后的客觀緩解率、EGFR突變位點(diǎn)、EGFR突變豐度、除EGFR外其余基因（ALK、ROS1等）突變情況、KI67的表達(dá)等;⑤根據(jù)文獻(xiàn)[18-20]報(bào)道，使用TKI和WBRT的順序以及間隔時(shí)間也被認(rèn)為是影響療效的重要因素，但是因樣本數(shù)量少，未能進(jìn)行亞組分析。

總之，根據(jù)目前的回顧性研究，WBRT聯(lián)合EGFR-TKI一線治療腦轉(zhuǎn)移患者還是存在很大爭議，還需臨床上開展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究提供數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，et al. Cancer incidence and mortality worldwide：Sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 [J]. Int J Cancer，2015， 136（5）：E359-E386.

[2]? Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer statistics，2017 [J]. CA：A Cancer Journal for Clinicians，2017，67（1）：7-30.

[3]? Goncalves PH，Peterson S，Vigneau FD，et al. Risk of Brain Metastases in Patients with Non-metastatic Lung Cancer：Analysis of the Metropolitan Detroit Surveillance，Epidemiology，and End Results （SEER） Data [J]. Cancer-Am Cancer Soc，2016，122（12）：1921-1927.

[4]? 石遠(yuǎn)凱，孫燕，于金明，等.中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)（2017年版）[J].中國肺癌雜志，2017，20（1）：1-13.

[5]? Kris MG，Johnson BE，Berry LD，et al. Using Multiplexed Assays of Oncogenic Drivers in Lung Cancers to Select Targeted Drugs [J]. JAMA，2014，311（19）：1998-2006.

[6]? Soh J，Toyooka S，Matsuo K，et al. Ethnicity affects EGFR and KRAS gene alterations of lung adenocarcinoma [J]. Oncol Lett，2015，10（3）：1775-1782.

[7]? Ahluwalia MS，Becker K，Levy BP. Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors for Central Nervous System Metastases from Non‐Small Cell Lung Cancer [J]. The Oncologist，2018，23（10）：1199-1209.

[8]? Hochmair M. Medical Treatment Options for Patients with Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Suffering from Brain Metastases and/or Leptomeningeal Disease [J]. Target Oncol，2018， 13（3）：269-285.

[9]? Wu YL，Zhou C，Cheng Y，et al. Erlotinib as second-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer and asymptomatic brain metastases：a phase Ⅱ study （CTONG-0803） [J]. Ann Oncol，2013，24（4）：993-999.

[10]? Iuchi T，Shingyoji M，Sakaida T，et al. Phase Ⅱ trial of gefitinib alone without radiation therapy for Japanese patients with brain metastases from EGFR-mutant lung adenocarcinoma [J]. Lung Cancer，2013，82（2）：282-287.

[11]? Porta R，Sánchez-Torres JM，Paz-Ares L，et al. Brain metastases from lung cancer responding to erlotinib：the importance of EGFR mutation [J]. Eur Respir J，2011，37（3）：624-631.

[12]? Welsh JW，Komaki R，Amini A，et al. Phase Ⅱ Trial of Erlotinib Plus Concurrent Whole-Brain Radiation Therapy for Patients With Brain Metastases From Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. J Clin Oncol，2013，31（7）：895-902.

[13]? Chen Y，Yang J，Li X，et al. First‐line epidermal growth factor receptor （EGFR）–tyrosine kinase inhibitor alone or with whole‐brain radiotherapy for brain metastases in patients with EGFR‐mutated lung adenocarcinoma [J]. Cancer Sci，2016，107（12）：1800-1805.

[14]? Zeng YD，Zhang L，Liao H，et al. Gefitinib alone or with concomitant whole brain radiotherapy for patients with brain metastasis from non-small-cell lung cancer：a retrospective study [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2012，13（3）：909-914.

[15]? Zhu Q，Sun Y，Cui Y，et al. Clinical outcome of tyrosine kinase inhibitors alone or combined with radiotherapy for brain metastases from epidermal growth factor receptor （EGFR） mutant non small cell lung cancer （NSCLC）[J]. Oncotarget，2017，8（8）：13304-13311.

[16]? Jiang T，Su C，Li X，et al. EGFR TKIs plus WBRT Demonstrated No Survival Benefit Other Than That of TKIs Alone in Patients with NSCLC and EGFR Mutation and Brain Metastases [J]. J Thorac Oncol，2016，11（10）：1718-1728.

[17]? Byeon S，Ham JS，Sun J，et al. Analysis of the benefit of sequential cranial radiotherapy in patients with EGFR mutant non-small cell lung cancer and brain metastasis [J]. Med Oncol，2016，33（8）：97.

[18]? 王洋，方健，聶鋆，等.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放療時(shí)機(jī)的選擇及療效預(yù)后分析[J].中國肺癌雜志，2016，19（8）：508-514.

[19]? Magnuson WJ，Lester-Coll NH，Wu AJ，et al. Management of Brain Metastases in Tyrosine Kinase Inhibitor-Na？ ve Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer：A Retrospective Multi-Institutional Analysis [J]. J Clin Oncol，2017，35（10）：1070-1077.

[20]? Yomo S，Oda K. Impacts of EGFR-mutation status and EGFR-TKI on the efficacy of stereotactic radiosurgery for brain metastases from non-small cell lung adenocarcinoma：A retrospective analysis of 133 consecutive patients [J]. Lung Cancer，2018，119：120-126.

（收稿日期：2018-07-23? 本文編輯：封? ?華）