T1～2N1M0期乳腺癌患者5年預(yù)后的影響因素分析△

冷建彬，冉立，常建英，李鳳虎，羅代琴

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院貴州省腫瘤醫(yī)院乳腺婦瘤科，貴州 貴陽(yáng)5500010

乳腺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。文獻(xiàn)報(bào)道1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌根治術(shù)后未予放療的患者局部復(fù)發(fā)率約為27%[1]，同時(shí)具備多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患者局部復(fù)發(fā)率可達(dá)30%以上[2]。局部復(fù)發(fā)是早期乳腺癌患者治療失敗的主要原因。放療作為乳腺癌輔助治療的重要手段之一，可以降低乳腺癌的局部復(fù)發(fā)率及病死率[3]。對(duì)于T1～2期伴1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者術(shù)后放療可降低局部復(fù)發(fā)率及延長(zhǎng)長(zhǎng)期生存時(shí)間[4-5]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南強(qiáng)烈推薦 T1～2期伴有 1～3枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行術(shù)后放療。但歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南并不推薦所有T1～2期伴有1～3枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行術(shù)后放療，只有合并高危復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素患者行術(shù)后放療，如年輕、侵犯血管及腋窩淋巴結(jié)清掃數(shù)量較少等[6]。本研究初步探討T1～2N1M0期乳腺癌根治術(shù)患者術(shù)后放療與生存的關(guān)系，評(píng)估術(shù)后放療對(duì)T1～2N1M0期乳腺癌患者生存情況的影響，分析影響T1～2N1M0期乳腺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年5月至2013年11月于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院診治的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受乳腺癌根治術(shù)治療；②術(shù)后病理檢查證實(shí)為T(mén)1～2期乳腺癌，1～3枚淋巴結(jié)陽(yáng)性；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②切緣陽(yáng)性；③合并其他腫瘤。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入199例患者。其中，術(shù)后接受放療180例，未放療19例。180例放療患者中，T1期47例，T2期133例；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌171例，浸潤(rùn)性小葉癌2例，導(dǎo)管內(nèi)癌4例，黏液癌1例，髓樣癌2例；激素受體陽(yáng)性145例，激素受體陰性35例；人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性60例，HER2陰性120例；術(shù)前新輔助化療102例，術(shù)后輔助化療128。19例未放療患者中，T1期8例，T2期11例；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌17例，浸潤(rùn)性小葉癌2例；激素受體陽(yáng)性15例，激素受體陰性4例；HER2陽(yáng)性7例，HER2陰性12例；術(shù)前新輔助化療2例，術(shù)后輔助化療14例。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案199例患者激素受體陽(yáng)性患者接受他莫昔芬或來(lái)曲唑內(nèi)分泌治療3～5年者147例；所有HER2陽(yáng)性患者均未使用曲妥珠單抗治療。術(shù)前接受了新輔助化療104例，其中EC方案（表柔比星+環(huán)磷酰胺）71例，ET方案（紫杉醇+表柔比星）7例，F(xiàn)EC方案（表柔比星+環(huán)磷酰胺+氟尿嘧啶）4例，EC-T方案（表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫衫類(lèi)）18例，其他方案4例。術(shù)后接受了輔助化療142例，其中EC方案68例，ET方案7例，F(xiàn)EC方案8例，EC-T方案28例，CMF方案（環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）3例，T方案（紫杉醇/多西他賽）22例，其他化療方案6例。

1.2.2 術(shù)后放療方法180例患者術(shù)后接受了輔助放療，放療開(kāi)始于上肢功能恢復(fù)后或末次化療后2～4周。放療照射部位為患側(cè)胸壁+鎖骨上下淋巴引流區(qū)。若腫瘤位于內(nèi)象限，照射部位加上內(nèi)乳淋巴引流區(qū)，均采用6 MV的X線照射，每次照射劑量為1.8 Gy，中位照射劑量為50.（448.0～60.4）Gy。

1.3 觀察指標(biāo)

分析不同臨床特征患者的5年預(yù)后情況，包括總生存（overall survival，OS）、無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）、無(wú)局部/區(qū)域復(fù)發(fā)生存（local/regional recurrence-free survival，LRFS）。OS：手術(shù)時(shí)間至因任何原因死亡或與末次隨訪日期的時(shí)間間隔。PFS：手術(shù)至疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間間隔。LRFS：手術(shù)至術(shù)后局部復(fù)發(fā)，伴或不伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)部位包括同側(cè)胸壁、同側(cè)腋窩、鎖骨上、下及內(nèi)乳淋巴結(jié)[7]。

1.4 隨訪

以病理診斷時(shí)間作為觀察起點(diǎn)，采取門(mén)診和電話等方式，2年內(nèi)3個(gè)月復(fù)查1次，3～5年6個(gè)月復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次。對(duì)于出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者通過(guò)查閱病歷，復(fù)核影像學(xué)資料明確復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況；失訪病例按刪失值納入生存分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存曲線的組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

199例患者的隨訪率為100%，中位隨訪時(shí)間為68.4個(gè)月。隨訪期間死亡36例，其中34例死于疾病進(jìn)展，2例死于其他原因。疾病進(jìn)展43例，局部進(jìn)展24例；局部轉(zhuǎn)移合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移24例，其中，肺轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移7例，脾臟轉(zhuǎn)移1例，腎上腺轉(zhuǎn)移1例，肺+骨轉(zhuǎn)移5例，骨+肝轉(zhuǎn)移1例，肺+肝轉(zhuǎn)移2例，3個(gè)及以上器官轉(zhuǎn)移3例。199例患者的中位年齡為 48（24～78）歲，中位 OS為 68.40（6.63～120.93）個(gè)月，中位PFS為67.2（06.63～120.93）個(gè)月，中位LRFS為67.2（06.63～120.93）個(gè)月。

2.2 199例乳腺啊患者的5年預(yù)后影響因素的單因素分析

不同激素受體狀態(tài)、HER2狀態(tài)、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、術(shù)后是否放療患者的5年累積OS率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.808、5.244、5.864、37.033，P＜0.05）；不同年齡、T分期、陽(yáng)性淋巴結(jié)比例（轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)/清掃淋巴結(jié)）、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目、有無(wú)淋巴管受侵、是否新輔助化療、是否輔助化療患者的5年累積OS率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同激素受體狀態(tài)、HER2狀態(tài)、有無(wú)淋巴管受侵、術(shù)后是否放療患者的5年累積PFS率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.235、4.120、5.180、40.623，P＜0.05）；不同年齡、T分期、陽(yáng)性淋巴結(jié)比例、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、是否新輔助化療、是否輔助化療患者的5年累積PFS率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有無(wú)淋巴管受侵、術(shù)后是否放療患者的5年累積LRFS率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.370、76.900，P＜0.05）；不同年齡、激素受體狀態(tài)、HER2狀態(tài)、T分期、陽(yáng)性淋巴結(jié)比例、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、是否新輔助化療、是否輔助化療患者的5年累積LRFS率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 199例不同臨床特征乳腺啊患者的 5年預(yù)后情況（%）

2.3 180例不同臨床特征的放療患者的5年LRFS影響因素的單因素分析

180例患者接受放療，不同年齡、激素受體狀態(tài)、HER2狀態(tài)、T分期、陽(yáng)性淋巴結(jié)比例、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目、有無(wú)淋巴管受侵、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、是否新輔助化療、是否化療的放療患者的5年累積LRFS率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 180例不同臨床特征放療患者的 5年LRFS影響因素的單因素分析（%）

2.4 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析

將單因素分析中與OS、PFS、LRFS有關(guān)（P＜0.05）的變量分別納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，結(jié)果顯示，激素受體狀態(tài)（95%CI：1.056～4.466，P＜0.05）、術(shù)后放療（95%CI：0.073～0.295，P＜0.01）、HER2狀態(tài)（95%CI：0.247～0.919，P＜0.05）是 OS的影響因素；激素受體狀態(tài)（95%CI：1.155～6.436，P＜0.05）、淋巴管受侵（95%CI：0.205～0.916，P＜0.05）、術(shù)后放療（95%CI：0.080～0.487，P＜0.01）是 PFS的影響因素；術(shù)后放療是LRFS的影響因素（P＜0.01）。

2.5 生存曲線分析

放療患者的5年OS率為89.5%，明顯高于未放療患者的55.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。放療患者的5年P(guān)FS率為85.7%，明顯高于未放療患者的57.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。放療患者的5年LRFS率為94.0%，明顯高于未放療患者的61.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（圖1）

圖1 放療患者（n=180）與未放療患者（n=19）的OS、PFS、LRFS曲線

3 討論

3.1 影響預(yù)后的因素

激素受體狀態(tài)、HER2狀態(tài)是影響乳腺癌預(yù)后的重要因素[8]。淋巴管受侵被認(rèn)為是進(jìn)展期乳腺癌預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[9-10]。Lin等[11]研究發(fā)現(xiàn)，激素受體狀態(tài)、腫瘤大小、年齡是影響T1～2期伴1～3枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素，激素受體狀態(tài)、腫瘤大小、年齡及淋巴結(jié)數(shù)量是影響無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。Su等[12]對(duì)207例T1～2N1M0乳腺癌根治術(shù)后患者進(jìn)行回顧性分析，單因素分析結(jié)果提示，激素受體陰性、HER2過(guò)表達(dá)、淋巴管受侵患者5年OS較低；多因素分析結(jié)果顯示HER2狀態(tài)及淋巴管受侵是影響患者5年OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果亦顯示，激素受體狀態(tài)、HER2狀態(tài)和術(shù)后放療是T1～2期伴1～3枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者OS的影響因素；激素受體狀態(tài)、淋巴管受侵是PFS的影響因素。

3.2 放療對(duì)預(yù)后的影響

放療作為乳腺癌局部治療主要方法之一，在改善患者長(zhǎng)期預(yù)后方面有重要的意義。根治術(shù)后放療是T3、T4期、4枚及以上淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但對(duì)于T1～2N1M0期乳腺癌，術(shù)后放療仍存在爭(zhēng)議。部分研究結(jié)果顯示，術(shù)后放療對(duì)對(duì)于T1～2N1M0期乳腺癌局部控制率及長(zhǎng)期生存無(wú)積極作用[13-14]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后放療可降低T1～2N1M0期乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率[15-16]。EBCTCG總結(jié)分析了8134例乳腺癌患者臨床病理資料，結(jié)果顯示，術(shù)后放療可使患者10年局部復(fù)發(fā)率下降16.7%，且總復(fù)發(fā)率及乳腺癌病死率也降低[17]。Huang等[18]認(rèn)為，術(shù)后放療使乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率降低7.9%；對(duì)于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例≥25%及淋巴管受侵高危因素患者，術(shù)后輔助放療可使患者生存獲益。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果也指出術(shù)后放療可降低伴1～3枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率[5]。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)強(qiáng)烈推薦術(shù)后放療應(yīng)用于T1～2N1M0期乳腺癌患者[19]。本研究結(jié)果顯示，放療患者的5年LRFS率為94.0%，高于未放療患者的61.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；多因素分析結(jié)果顯示術(shù)后放療是LRFS的影響因素。提示術(shù)后放療可增加T1～2N1M0期乳腺癌患者的局部控制率。

此外，術(shù)后放療對(duì)T1～2期伴1～3枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者長(zhǎng)期生存的影響，仍存在爭(zhēng)議。廖輝等[20]的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，對(duì)于T1～2期伴1～3枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，術(shù)后放療可降低局部復(fù)發(fā)率，但對(duì)OS無(wú)明顯影響。這與Hang等[21]的回顧性分析結(jié)果一致。部分研究結(jié)果顯示，術(shù)后放療使T1～2N1M0期乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率降低，同時(shí)可提高5年OS[4,7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在一些高危因素亞組分析中，術(shù)后放療可提高OS，如淋巴管受侵[12]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后放療可明顯提高T1～2期伴1～3枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的PFS及OS率（P＜0.01），多因素分析結(jié)果顯示術(shù)后放療是影響OS及PFS的影響因素。提示術(shù)后放療不僅可降低T1～2N1M0期乳腺癌局部復(fù)發(fā)率，還可以改善患者的長(zhǎng)期生存。

術(shù)后未放療的T1～2期伴1～3枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，局部復(fù)發(fā)因素包括年齡、淋巴管受侵、陽(yáng)性淋巴結(jié)比例＞25%、激素受體陰性等，具有這些高危因素者術(shù)后放療可能更有獲益[22-23]。He等[24]亞組分析結(jié)果顯示，未行放療組，術(shù)后T分期、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目、分子分型是影響LRFS的危險(xiǎn)因素，危險(xiǎn)因素越多，5年LRFS率越低；高危組，術(shù)后局部放療可提高LRFS率及無(wú)病生存率。一項(xiàng)大樣本回顧性研究結(jié)果顯示，在年齡＜40歲、淋巴管受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例＞25%的亞組，局部放療更有獲益[25]。目前大部分研究主要通過(guò)未放療患者分析影響T1～2N1M0期乳腺癌預(yù)后危險(xiǎn)因素，對(duì)于具有高危因素的T1～2N1M0期乳腺癌患者實(shí)施放療干預(yù)后的預(yù)后分析較少。本研究放療亞組分析結(jié)果顯示年齡、激素受體陰性、HER2陽(yáng)性、淋巴管受侵、陽(yáng)性淋巴結(jié)比例≥25%、T分期、淋巴結(jié)數(shù)目對(duì)LRFS均無(wú)影響，說(shuō)明對(duì)于具有高危因素T1～2N1M0期乳腺癌患者，實(shí)施局部放療干預(yù)可降低局部復(fù)發(fā)率。

綜上所述，術(shù)后放療是T1～2N1M0期伴 1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者遠(yuǎn)期OS、PFS、LRFS的影響因素；術(shù)后放療不僅可降低患者的局部復(fù)發(fā)率，還可提高患者的長(zhǎng)期生存率。