血清腫瘤異常蛋白聯(lián)合經(jīng)陰道超聲對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌診斷價(jià)值分析

張宇華，王曉彬，佟曉晶，楊迪

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院/遼寧省腫瘤醫(yī)院婦科，沈陽(yáng)110000

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，在女性生殖道惡性腫瘤中所占比例為20%～30%[1]。子宮內(nèi)膜癌好發(fā)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女，但是，流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)[2]。手術(shù)病理分期是影響子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的重要因素，早發(fā)現(xiàn)、早治療可顯著提高患者的生存率，改善患者的預(yù)后[3]。超聲檢查具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于腫瘤的初步診斷，有研究報(bào)道彩色多普勒超聲診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度為91%[4]。腫瘤異常蛋白（tumor abnormal protein，TAP）又稱異常糖鏈糖蛋白，是細(xì)胞中癌基因和抑癌基因突變后產(chǎn)生的異常糖蛋白及鈣-組蛋白復(fù)合物，血清TAP的檢測(cè)可為腫瘤的臨床診斷提供重要的參考依據(jù)[5]。目前，關(guān)于肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤的TAP研究較多[6]，而關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)研究較少。本研究通過(guò)探討TAP檢測(cè)聯(lián)合陰道超聲檢查對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌的診斷效能，旨在為子宮內(nèi)膜癌的早期診斷提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2015年1月至2018年7月中國(guó)遼寧醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的200例早期子宮內(nèi)膜癌疑似患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)腫瘤史；②未合并肝腎功能不全；③無(wú)免疫功能缺陷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未進(jìn)行TAP檢測(cè)；②中晚期子宮內(nèi)膜癌；③自愿退出研究。200例早期子宮內(nèi)膜癌疑似患者的年齡為44～58歲，平均年齡為（47.36±9.72）歲；未絕經(jīng)者42例，絕經(jīng)者158例。所有患者均對(duì)本研究知情同意并自愿簽署知情同意書(shū)，且本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)。

1.2 超聲檢查方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)前分別采用普通超聲檢查和TAP檢測(cè)聯(lián)合經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查對(duì)200例疑似早期子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行診斷。應(yīng)用日立HIVISION Avius彩色多普勒超聲診斷儀（購(gòu)自日本日立有限公司）進(jìn)行普通超聲檢查，應(yīng)用Voluson 730 Expert型彩色多普勒超聲儀（購(gòu)自美國(guó)通用電氣公司）進(jìn)行經(jīng)陰道超聲檢查。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《婦產(chǎn)科彩色多普勒診斷學(xué)》[7]，主要觀察患者的子宮大小、子宮內(nèi)膜改變情況、病灶形態(tài)、邊界及內(nèi)部回聲等方面。所有患者的普通超聲檢查結(jié)果和經(jīng)陰道超聲檢查結(jié)果均分別由2名經(jīng)驗(yàn)豐富、經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的超聲醫(yī)師獨(dú)立診斷，若兩名超聲醫(yī)師的結(jié)果不一致，以上級(jí)醫(yī)師做出的診斷為準(zhǔn)。超聲醫(yī)師診斷為早期子宮內(nèi)膜癌即為檢查陽(yáng)性。

1.3 TAP檢測(cè)方法及結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

TAP檢測(cè)試劑盒購(gòu)自賽默飛世爾科技（中國(guó)）有限公司，TAP檢測(cè)圖像分析儀購(gòu)自浙江瑞生醫(yī)療科技有限公司，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的步驟進(jìn)行。結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：血清蛋白呈樹(shù)輪、樹(shù)枝狀或雪花狀等不凝集的形態(tài)即判定為陰性；血清蛋白出現(xiàn)凝集，凝集物以橢圓形、不規(guī)則圓形或多邊形居多，切片凝聚物顆粒直徑＞38 μm，折光性較強(qiáng)即判定為陽(yáng)性。部分凝集物呈中央淡染，并有少量黑褐色顆粒；部分凝聚物周圍形成弧形條帶狀的褐色細(xì)小顆粒；少數(shù)凝聚物周圍散在分布少量黑色顆粒。TAP檢測(cè)聯(lián)合經(jīng)陰道超聲檢查時(shí)，其中一項(xiàng)為陽(yáng)性即判斷為惡性，兩項(xiàng)均為陰性即判斷為良性。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

觀察早期子宮內(nèi)膜癌患者和子宮良性病變患者血清中TAP的檢測(cè)陽(yáng)性率，陽(yáng)性率=陽(yáng)性例數(shù)/總例數(shù)×100%。診斷價(jià)值分析：以病理學(xué)診斷結(jié)果作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，計(jì)算普通超聲檢查和TAP檢測(cè)聯(lián)合經(jīng)陰道超聲檢查對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌診斷的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值。靈敏度=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性+假陰性）例數(shù)×100%，特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性+假陽(yáng)性）例數(shù)×100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性+假陽(yáng)性）例數(shù)×100%，陰性預(yù)測(cè)值=真陰性例數(shù)/（真陰性+假陰性）例數(shù)×100%，準(zhǔn)確度=（真陰性+真陽(yáng)性）例數(shù)/（真陽(yáng)性+真陰性+假陽(yáng)性+假陰性）例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 200例早期子宮內(nèi)膜癌疑似患者的病理學(xué)診斷結(jié)果

200例早期子宮內(nèi)膜癌疑似患者中，惡性腫瘤（早期子宮內(nèi)膜癌）患者68例（34.00%），子宮良性病變患者132例[包括子宮內(nèi)膜增生患者76例（38.00%），子宮內(nèi)膜息肉患者44例（22.00%），子宮肌瘤患者12例（6.00%）]。

2.2 子宮內(nèi)膜癌和子宮良性病變患者血清中TAP陽(yáng)性率的比較

子宮內(nèi)膜癌患者血清中TAP的檢測(cè)陽(yáng)性率為91.18%（62/68），明顯高于子宮良性病變患者的3.79%（5/132），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=153.849，P＜0.01）。5例TAP陽(yáng)性表達(dá)的子宮良性病變患者中，子宮肌瘤患者3例，子宮內(nèi)膜增生患者2例。

2.3 兩種方法診斷結(jié)果的比較

TAP檢測(cè)聯(lián)合經(jīng)陰道超聲檢查對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌的診斷靈敏度為97.06%，高于普通超聲的88.24%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.886，P＜0.05）。（表1）

表1 TAP和超聲單獨(dú)或聯(lián)合診斷早期子宮內(nèi)膜癌與病理學(xué)診斷結(jié)果的對(duì)照

2.4 兩種方法對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值

根據(jù)普通超聲檢查、TAP檢測(cè)聯(lián)合經(jīng)陰道超聲檢查結(jié)果與病理學(xué)診斷結(jié)果的對(duì)照，得出普通超聲檢查和TAP檢測(cè)聯(lián)合經(jīng)陰道超聲檢查方法診斷早期子宮內(nèi)膜癌的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度。（表2）

表2 兩種診斷方法對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值（%）

3 討論

晚期子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后較差，5年生存率相對(duì)較低，因此，子宮內(nèi)膜癌的早期診斷、早期治療十分重要，然而目前中國(guó)尚缺乏子宮內(nèi)膜癌篩查及早期診斷的相關(guān)策略，聯(lián)合診斷仍是提高檢測(cè)靈敏度和特異度的有效途徑[8]?！蹲訉m內(nèi)膜癌篩查和早期診斷專家共識(shí)（草案）》[9]中推薦，經(jīng)陰道彩色多普勒超聲了解子宮內(nèi)膜厚度、均質(zhì)度及血流狀況可作為初始評(píng)估和輔助子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞學(xué)篩查子宮內(nèi)膜癌的重要方法，其診斷效能較好，臨床應(yīng)用范圍較廣。TAP是一種特異的血清腫瘤標(biāo)志物，由于其檢測(cè)方便，已被應(yīng)用于多種惡性腫瘤的輔助診斷[10]。但是，關(guān)于TAP用于子宮內(nèi)膜癌早期診斷的研究較少，因此，本研究擬為臨床早期診斷子宮內(nèi)膜癌提供參考依據(jù)。

蛋白質(zhì)糖基化是蛋白質(zhì)翻譯后修飾最常見(jiàn)和最重要的形式，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等許多生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[11]。經(jīng)過(guò)糖基化修飾的糖蛋白主要轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面或分泌至細(xì)胞外基質(zhì)中，是細(xì)胞相互接觸的第一個(gè)環(huán)節(jié)，因此，腫瘤細(xì)胞的糖鏈改變往往較蛋白質(zhì)更加顯著[12]。有研究表明，腫瘤組織的“異常糖基化”與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。正常細(xì)胞發(fā)生惡變時(shí)，由于糖基轉(zhuǎn)移酶、糖苷酶等糖基化修飾酶的失活，或某些胚胎時(shí)期活躍的酶被重新激活，從而引起細(xì)胞表面糖類結(jié)構(gòu)的變化，導(dǎo)致了所謂的腫瘤組織“異常糖基化”，這些糖基化異常的蛋白質(zhì)就是TAP[13]。王義霞等[14]研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者的TAP檢測(cè)陽(yáng)性率（89.29%）高于非惡性腫瘤患者和健康體檢者（14.29%、4.00%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。然而，糖鏈異常具有腫瘤特異性，幾乎所有的腫瘤都有特征性的糖鏈變化和一定的陽(yáng)性率[15]。本研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌患者血清中TAP的檢測(cè)陽(yáng)性率明顯高于子宮良性病變患者（P＜0.01），與張玉榮等[16]的研究結(jié)果相似，這可能是與惡性腫瘤的基因發(fā)生了改變，異常糖基化更加普遍有關(guān)。

多數(shù)中晚期子宮內(nèi)膜癌患者病灶浸潤(rùn)深、范圍廣，達(dá)子宮深肌層，浸潤(rùn)至宮頸，且血流信號(hào)可呈網(wǎng)狀，甚至呈樹(shù)枝狀，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯像明顯，超聲診斷較為容易[17]。然而，早期子宮內(nèi)膜癌可僅出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚的改變，從超聲圖像中難以分辨，對(duì)檢查者的要求極高[18]。本研究中，普通超聲漏診8例子宮內(nèi)膜癌，經(jīng)陰道超聲漏診6例，這些患者均存在病灶范圍小、血流特征不明顯的情況。這就限制了超聲檢查在早期腫瘤患者診斷中的應(yīng)用，而TAP可在腫瘤早期呈現(xiàn)陽(yáng)性表現(xiàn)，可以與超聲檢查互補(bǔ)[19]。本研究結(jié)果顯示，TAP檢測(cè)聯(lián)合經(jīng)陰道超聲檢查對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷靈敏度高于普通超聲檢查（P＜0.05），且TAP檢測(cè)聯(lián)合經(jīng)陰道超聲檢查診斷子宮內(nèi)膜癌的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度分別為97.06%、96.21%、92.96%、98.45%和96.50%，提示TAP檢測(cè)聯(lián)合經(jīng)陰道超聲檢查可以作為輔助診斷早期子宮內(nèi)膜癌的可靠指標(biāo)。另外，楊志惠[20]發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者治療后TAP的檢測(cè)陽(yáng)性率明顯低于治療前（P＜0.01）。Liu和Huang[21]監(jiān)測(cè)了68例行姑息性化療的晚期胃癌患者的血清TAP，發(fā)現(xiàn)療效好的患者的血清TAP明顯降低，療效差的患者的TAP明顯升高，提示TAP還可以作為腫瘤治療效果評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)，是子宮內(nèi)膜癌患者血清TAP研究的一個(gè)方向。

綜上所述，TAP檢測(cè)聯(lián)合經(jīng)陰道超聲檢查對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌的靈敏度和準(zhǔn)確度均較高，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣。