熄風(fēng)緩急方聯(lián)合眶周注射曲安奈德治療TAO上瞼退縮的臨床研究

楊磊，李良長(zhǎng)，吳曉陽，歐陽麗，黃娟，李杜軍

甲狀腺相關(guān)眼病 （thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是一種與機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的器官免疫性疾病，發(fā)病率居眼眶病首位[1]，屬于中醫(yī)學(xué)“鶻眼凝睛”范疇，其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚[2]。該疾病的臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)為發(fā)病率高、病變年齡跨度大、病變累及眼部多種組織、癥狀及體征相對(duì)復(fù)雜及病程轉(zhuǎn)歸個(gè)體差異大等，是臨床較難處理的眼科疾病[3]。其中，上瞼退縮是最常見的眼瞼征，且多為首發(fā)癥狀，85%以上的患者有此體征[4]。目前臨床用于治療TAO上瞼退縮的方法很多，藥物和手術(shù)是兩種主要的治療手段，但是療效和安全性多不理想[5]。為了進(jìn)一步尋找更為有效、安全、合理的治療及聯(lián)合診療方法，近年來，我院眼科通過采取熄風(fēng)緩急方聯(lián)合眶周注射曲安奈德治療TAO上瞼退縮取得了較好的療效，既能有效的控制本病的發(fā)展，又可以在一定程度上減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為進(jìn)一步科學(xué)觀察熄風(fēng)緩急方聯(lián)合眶周注射曲安奈德治療甲狀腺相關(guān)眼病上瞼退縮的臨床療效及安全性和實(shí)用性，采取多組別對(duì)照的研究方式予以觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2015年1月至2016年12月于我院就診TAO患者，從中挑選出NOSPECS分級(jí)法[6]均屬于I級(jí)且以上瞼退縮為主要癥狀TAO患者80例（95只眼）。參考患者病情程度及依從性隨機(jī)分為3組。中藥治療組予口服熄風(fēng)緩急方中藥煎劑27例（32只眼），其中單眼22例，雙眼5例，男性12例（14 只眼），女性 15 例（18 只眼），年齡 22～62 歲，平均（36.7±8.2）歲；西藥治療組予曲安奈德（TA）眶周注射組26例（30只眼），其中單眼22例，雙眼4例，男性 11例（13只眼），女性 15例（17只眼），年齡20～65 歲，平均（35.6±7.8）歲。 中西醫(yī)結(jié)合治療組予口服熄風(fēng)緩急方中藥煎劑聯(lián)合TA眶周注射組27例（33只眼），其中單眼21例，雙眼6例，男性11例（14 只眼），女性 16 例（19 只眼），年齡 20～64 歲，平均（37.4±8.3）歲。3組患者的性別、年齡等一般資料經(jīng)卡方檢驗(yàn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：有眼瞼退縮，合并眼球突出、眼外肌受累、視神經(jīng)病變和甲狀腺功能異常4個(gè)特征中之一，TAO的診斷成立。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床特征結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查確診為TAO的患者，并按NOSPECS分級(jí)法（表1）均屬于I級(jí)；（2）治療前均在我院甲狀腺科調(diào)整甲狀 腺 功 能 六 項(xiàng) （FT3、FT4、TSH3UL、TGAb、TPOAb、TRAb）基本正常；（3）所有患者行眼眶CT掃描無眼外肌受累；（4）能完成整個(gè)療程，配合治療及隨訪者；（5）上瞼退縮量≥2 mm；（6）就診前未接受過局部及全身激素治療（7）發(fā)病時(shí)間＜18個(gè)月，患者病情進(jìn)行發(fā)展，根據(jù)局部表現(xiàn)判定為TAO活動(dòng)期者；（8）中醫(yī)辨證證型屬“肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)”型。

表1 甲狀腺相關(guān)眼病眼部改變的簡(jiǎn)要（NOSPECS）分類

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）排除其他原因所致眼瞼退縮；（2）排除孕婦和妊娠期、哺乳期婦女。（3）排除按NOSPECS分級(jí)法不屬于I級(jí)的TAO患者；（4）排除在本研究前甲功六項(xiàng)明顯異常者；（5）中醫(yī)辨證證型不屬于“肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)”者。

1.5 觀察指標(biāo)及測(cè)量方法

瞼裂高度及上瞼退縮值的測(cè)量方法：測(cè)量瞼裂高度時(shí)，患者體位為坐位或直立時(shí)平視正前方的第一眼位，用透明直尺測(cè)量上下瞼緣的中心通過瞳孔中心的高度（mm），即為瞼裂高度，并如實(shí)記錄。如對(duì)側(cè)眼無病變，則以健眼的上瞼緣位置為參照，測(cè)量患眼的眼瞼退縮值；如雙眼均有病變，則以上角膜緣頂點(diǎn)下2 mm為參考位置，測(cè)量患眼的眼瞼退縮值，并如實(shí)記錄。每名患者需有2名眼眶病組的醫(yī)生分別測(cè)3次，取平均值記錄。

上瞼退縮程度的判定[8]輕度：上瞼退縮值≤2mm；中度：2 mm＜上瞼退縮值≤4 mm；重度：上瞼退縮值＞4 mm.

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)

疾病療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[9]顯效：上瞼退縮值和瞼裂高度恢復(fù)的程度≥3 mm；有效：上瞼退縮值和瞼裂高度恢復(fù)的程度＜3 mm；上瞼退縮值和瞼裂高度治療前后無明顯變化或較治療前增加為無效。有效數(shù)與顯效數(shù)之和為總有效數(shù)。

1.7 治療方法

中藥治療組予以口服熄風(fēng)緩急方中藥煎劑治療口服每日一劑，10 d為一個(gè)療程，休息5 d，行第2個(gè)療程，共治療6個(gè)療程。

西藥治療組應(yīng)用曲安奈德注射液1ml（40mg）予眶周注射，注射點(diǎn)在上明穴，每3周1次，共計(jì)注射4次。

中西醫(yī)結(jié)合治療組予以眶周上明穴注射曲安奈德治療聯(lián)合口服熄風(fēng)緩急方中藥煎劑治療，眶周注射曲安奈德每3周注射1次，共4次；口服熄風(fēng)緩急方中藥煎劑治療，每日1劑口服，10 d為一個(gè)療程，休息5 d，行第2個(gè)療程，共治療6個(gè)療程。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用xˉ±s進(jìn)行描述。所得計(jì)量數(shù)據(jù)行ANOVA方差檢驗(yàn)分析，各組差異采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，同組內(nèi)治療前后差異采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)分析，療效分析采取檢驗(yàn)。以P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 瞼裂高度變化

經(jīng)ANOVA方差檢驗(yàn)分析，F(xiàn)=4.188，P＜0.05， 不同處理方式之間存在差異。西藥治療組及中西醫(yī)結(jié)合治療組于治療1個(gè)月后瞼裂高度較治療前變小，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），中藥治療組在治療2個(gè)月后瞼裂高度較治療前變小，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療3個(gè)月后中西醫(yī)結(jié)合治療組瞼裂高度小于中藥治療組和西藥治療組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 （表 2）

2.2 上瞼退縮值

經(jīng) ANOVA 方差檢驗(yàn)分析，F(xiàn)=11.4，P＜0.05，不同處理方式之間存在差異。西藥治療組與中西醫(yī)結(jié)合治療組于治療1個(gè)月后上瞼退縮值較治療前變小（P＜0.05），中藥治療組在治療2個(gè)月后上瞼退縮值較治療前變?。≒＜0.05），治療3個(gè)月后中西醫(yī)結(jié)合治療組上瞼退縮值小于中藥治療組和西藥治療組。（表3）

表2 三組患者治療前后各階段內(nèi)瞼裂高度變化對(duì)比（xˉ±s，mm）

表3 三組患者治療前后各階段內(nèi)上瞼退縮值變化對(duì)比（xˉ±s，mm）

2.3 有效率

治療后 3 個(gè)月，經(jīng)檢驗(yàn)，χ2=11.8335；P=0.05。 西藥治療組總有效率優(yōu)于中藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。中西醫(yī)結(jié)合治療組總有效率優(yōu)于西藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 （表 4）

2.4不良事件及處理

治療期間各組均有不良反應(yīng)出現(xiàn)，其中中藥治療組2例（3只眼）在初期出現(xiàn)輕微腹瀉。西藥治療組4例 （6只眼）在眶周注射后出現(xiàn)上眼瞼腫脹，2例（2只眼）出現(xiàn)局部輕度瘀血。中西醫(yī)結(jié)合治療組有1例（2只眼）在初期出現(xiàn)輕微腹瀉，5例（5只眼）在眶周注射后出現(xiàn)上眼瞼腫脹，3例（3只眼）出現(xiàn)局部輕度瘀血。以上不良事件均在療程完成后，無藥物干預(yù)的情況下緩慢好轉(zhuǎn)。各組患者在治療前后肝腎功能沒有明顯變化，眼壓均未明顯升高。

3 討論

TAO具有診斷意義的眼部體征包括眼瞼退縮、上瞼遲落、軟組織受累、眼球突出、眼外肌肥大、暴露性角膜炎及壓迫性視神經(jīng)病變等[10]。其中眼瞼退縮又是大部分NOSPECS分級(jí)法I級(jí)患者出現(xiàn)的體征，嚴(yán)重影響患者的容貌、外觀。不僅對(duì)患者的身體造成傷害，且對(duì)患者的心理也造成了一定的打擊[11]。TAO眼瞼退縮在治療方面主要有手術(shù)治療和藥物治療。眼瞼病變以纖維增生為主，病變形態(tài)比較穩(wěn)定（甲狀腺功能正常，眼瞼病變穩(wěn)定半年左右），且其他治療手段無效的慢性患者可以考慮手術(shù)治療，術(shù)后效果令人滿意。但是對(duì)于活動(dòng)期的TAO患者，手術(shù)治療會(huì)導(dǎo)致術(shù)后眼瞼形態(tài)不穩(wěn)定，復(fù)發(fā)的可能性較大，業(yè)界一般多以藥物干預(yù)為主。藥物主要有H腎上腺素能阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、雌激素、A型肉毒毒素等[12-13]。這些藥物存在個(gè)體差異的禁忌，且或多或少都會(huì)出現(xiàn)一些全身不適或并發(fā)癥，在NOSPECS分級(jí)法I級(jí)只有眼瞼征的TAO患者中，藥物的局部使用則成了更為合適的選擇[14]。

表4 三組患者治療后3個(gè)月內(nèi)眼瞼高度及上眼瞼退縮有效率的比較[眼數(shù)(率)]

糖皮質(zhì)激素是治療TAO有效的藥物，對(duì)于活動(dòng)期患者可改善視神經(jīng)損傷，阻止軟組織的炎癥反應(yīng)，改善未纖維化眼外肌的運(yùn)動(dòng)功能。糖皮質(zhì)激素的球后及球周注射因其費(fèi)用較低、起效較快且相對(duì)副作用較少，現(xiàn)已成為TAO患者局部藥物治療的一種代表性治療手段，而曲安奈德因其藥物特性則成為此類藥物中的首選[15]。

為進(jìn)一步縮短病程、減輕激素的副作用，特選擇將熄風(fēng)緩急方中藥方與曲安奈德眶周注射治療聯(lián)合使用并探討其療效。經(jīng)與單獨(dú)使用熄風(fēng)緩急方及單獨(dú)使用眶周注射曲安奈德方案組比較發(fā)現(xiàn)，3者均有療效，而使用熄風(fēng)緩急方中藥方聯(lián)合曲安奈德眶周注射治療效果更高。因此初步認(rèn)為，使用熄風(fēng)緩急方中藥方聯(lián)合曲安奈德眶周注射治療TAO更值得在臨床上推廣應(yīng)用。此外，在兩組觀察病例中，均出現(xiàn)有個(gè)別患者療效欠佳，即對(duì)糖皮質(zhì)激素治療不敏感的情況。這是否與其受體的數(shù)量和功能狀態(tài)有關(guān)，值得繼續(xù)研究。

本研究將TAO上瞼退縮，中醫(yī)屬于肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型納入觀察對(duì)象，自擬熄風(fēng)緩急方（鉤藤、蟬蛻、防風(fēng)、地龍、僵蠶、全蝎加減）。組方來源于《審視瑤函》鉤藤飲子湯，主要成分為鉤藤、防風(fēng)、僵蠶、全蝎，眼科應(yīng)用于平肝熄風(fēng)導(dǎo)致的眼疾。組方中鉤藤主要用于平肝熄風(fēng)，其性甘而微寒，入肝，息風(fēng)止痙作用和緩，為治療肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)常用藥，《本草綱目·草部》云：“鉤藤，手、足厥陰藥也。足厥陰主風(fēng)，手厥陰主火，驚癎眩運(yùn)，皆肝風(fēng)相火之病，鉤藤通心包于肝木，風(fēng)靜火熄，則諸癥自除?！毕s蛻、防風(fēng)用于祛風(fēng)解痙，蟬蛻兼清熱，二者均入肝經(jīng)走上焦。鉤藤、蟬蛻、防風(fēng)數(shù)藥同用共奏平肝熄風(fēng)、緩急解痙之功效，眼科臨床用于胞輪振跳、胞輪痙攣、風(fēng)牽偏視及上胞下垂等。再配以地龍、僵蠶、全蝎等蟲類藥，蟲類性烈走竄又可通絡(luò)止痙，吳鞠通云：“以食血之蟲，飛著走絡(luò)中氣分，走著走絡(luò)中血分，可謂無微不入，無堅(jiān)不破。治療非一般草木所能達(dá)，當(dāng)用蟲類藥剔凝痰通經(jīng)絡(luò)?！倍静⊙矍蚝箝g隙脂肪和結(jié)締組織增生堆積，多為痰血瘀阻于眼眶[16]，故方中配以蟲類一則剔除目絡(luò)滯痰凝瘀，二則為肝臟風(fēng)氣疏導(dǎo)開掘道路，肝風(fēng)疏散，血?dú)馔ㄐ校匀荒烤蜐?rùn)，攣縮得以解除。

通過多組別對(duì)照試驗(yàn)的方式進(jìn)一步驗(yàn)證了熄風(fēng)緩急方對(duì)于TAO患者眼瞼攣縮的緩解作用。同時(shí)也證明，在運(yùn)用熄風(fēng)緩急方的基礎(chǔ)上配合曲安奈德眶周注射能取得顯著效果。