巴曲酶在全聾型突發(fā)性聾患者常規(guī)治療無效后的療效觀察

張旻 韓學(xué)鋒 韓淼淼 劉永亮 段麗華 尹兆富

淄博市中心醫(yī)院耳鼻咽喉科（淄博255000）

突發(fā)性聾是指72小時(shí)內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損傷，至少在相連的兩個(gè)頻率聽力下降20dB以上，常伴有耳鳴、眩暈、耳悶脹感等癥狀。一般單側(cè)發(fā)病，偶有雙側(cè)同時(shí)或先后發(fā)病[1]。突發(fā)性聾的病因和病理生理機(jī)制尚未完全闡明，局部因素和全身因素均可能引起，常見的病因包括：血管性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、傳染性疾病、腫瘤等。只有10%-15%的突發(fā)性聾患者在發(fā)病期間能夠明確病因[2,3]。一般認(rèn)為，精神緊張、壓力大、情緒波動(dòng)、生活不規(guī)律、睡眠障礙等可能是突發(fā)性聾的主要誘因[4]。目前在突發(fā)性聾治療上，我們已經(jīng)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。本文著重介紹在全聾型突發(fā)性聾患者常規(guī)治療無效后應(yīng)用巴曲酶注射液繼續(xù)治療所取得的臨床效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析自2012年10至2017年9月淄博市中心醫(yī)院耳鼻喉科收治的全聾型突發(fā)性聾患者中常規(guī)糖皮質(zhì)激素營養(yǎng)神經(jīng)擴(kuò)血管治療10天后無效的患者共98例（其中61例為我院住院患者，37例由本市區(qū)縣醫(yī)院轉(zhuǎn)診而來），其中男38例，女60例；年齡15-76歲；發(fā)病至就診時(shí)間1-12天；左耳46例，右耳52例；其中伴耳鳴者64例，伴眩暈者16例；伴全身疾病（包括高血壓、心臟病、糖尿病、腫瘤、腦梗等）18例。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科分會(huì)2015年制定的突發(fā)性聾診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。所有患者經(jīng)聽力學(xué)、耳內(nèi)鏡、顱腦內(nèi)聽道MRI及顳骨高分辨CT等影像學(xué)資料檢查除外中耳炎、內(nèi)聽道畸形及占位。

1.2 治療方法

原則上只要無巴曲酶使用禁忌，患者入院后都盡早應(yīng)用，然而由于巴曲酶時(shí)有藥房斷貨現(xiàn)象出現(xiàn)，故部分患者無法應(yīng)用，其中50例使用巴曲酶+常規(guī)治療，48例未用巴曲酶，繼續(xù)常規(guī)治療?；仡櫺苑治鲞@些資料后，我們將常規(guī)治療無效的全聾型突聾患者分為兩組，該兩組患者之前均已接受糖皮質(zhì)激素營養(yǎng)神經(jīng)擴(kuò)血管藥物治療1療程即10天。常規(guī)治療組：①0.9%氯化鈉250ml+胞磷膽堿鈉0.75g+三磷酸胞苷二鈉40mg，每日一次靜脈滴注10天；②0.9%氯化鈉250ml+丹參川芎嗪10mg，每日一次靜脈滴注10天；③甲鈷胺針（國產(chǎn)）1.0mg、前列地爾注射液10ug，每日一次靜脈注射10天；④注射用鼠神經(jīng)生長因子（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）30ug，每日一次肌注10天。加巴曲酶組：在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上加巴曲酶注射液（東菱迪芙，北京托畢西藥業(yè)有限公司），首次給予0.9%氯化鈉250ml+巴曲酶10BU靜脈點(diǎn)滴1小時(shí)以上，隔日用0.9%氯化鈉100ml+巴曲酶5BU靜滴，3-5次為一療程。使用巴曲酶前監(jiān)測凝血系列纖維蛋白原量，低于1.0g/L停用。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]

痊愈：受損頻率聽力恢復(fù)正常，或達(dá)到健耳水平，或達(dá)此次患病前水平；顯效：受損頻率平均聽力提高30dB以上；有效：受損頻率平均聽力提高15-30dB；無效：受損頻率平均聽力提高15dB以下。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

常規(guī)治療組和加巴曲酶組患者的年齡、性別、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。本次研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療1療程（10天）無效的全聾型突發(fā)性聾患者中加巴曲酶組有效率（66.0%）高于常規(guī)組（41.7%），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016）。兩組療效比較見表2。兩組患者輸液期間均有部分患者訴頭脹現(xiàn)象，仔細(xì)詢問與擴(kuò)血管藥物輸液滴速有關(guān)，降低滴速后癥狀緩解。加巴曲酶組1例患者在第二次應(yīng)用巴曲酶時(shí)誤用10BU，導(dǎo)致泌尿系出血，停藥3天后自動(dòng)恢復(fù)正常。余無其他不良反應(yīng)。

表1 全聾型突發(fā)性聾加巴曲酶組與常規(guī)治療組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between batroxobin group and conventional group in complete sudden deafness

表2 全聾型突發(fā)性聾加巴曲酶組與常規(guī)治療組療效比較Table 2 Comparison of clinical effect between batroxobin group and conventional group in complete sudden deafness

3 討論

突發(fā)性聾作為耳鼻咽喉頭頸外科急癥，雖然定義72小時(shí)，但臨床上多有所延伸。根據(jù)聽力損傷程度和頻率分為低頻下降型、高頻下降型、平坦下降型和全聾型（含極重度聾）。低頻下降型療效最好，平坦下降型次之，高頻下降型和全聾型效果不佳。全聾型是指所有頻率聽力均下降，250-8000Hz平均聽閾≥81dB HL，發(fā)病機(jī)制多為內(nèi)耳血管栓塞或血栓形成[6-8]。治療方案：①降低纖維蛋白原藥物（巴曲酶）；②糖皮質(zhì)激素；③改善內(nèi)耳微循環(huán)藥物（如銀杏葉提取物等）[5]。早期聯(lián)合用藥效果較好。

巴曲酶注射液治療突發(fā)性聾，已經(jīng)得到耳鼻咽喉頭頸外科廣大臨床工作者青睞。作用機(jī)制可能是：①分解血纖維蛋白原，抑制血栓形成；②促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織纖溶原激活劑，增加活性纖維蛋白溶酶，活化C蛋白，從而增強(qiáng)血栓部位的纖溶活性，發(fā)揮抗凝、溶栓的效果；③降低血漿和血液粘稠度，抑制紅細(xì)胞凝集及沉降，增強(qiáng)紅細(xì)胞的血管通透及變形能力，降低血管阻力以及改善微循環(huán)，減少或修復(fù)血管紋內(nèi)皮細(xì)胞損傷，清除自由基、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)元等[9,10]。從而消除耳內(nèi)水腫，減輕耳蝸毛細(xì)胞的進(jìn)一步損傷，改善內(nèi)耳神經(jīng)組織細(xì)胞缺血缺氧，促進(jìn)聽覺功能的恢復(fù)。有研究證實(shí)[11,12]突聾患者的纖維蛋白原水平、紅細(xì)胞聚集水平及血粘稠度明顯高于正常水平，脫纖維蛋白原治療非常有效。與能量合劑、丹參川芎嗪、甲鈷胺、前列地爾注射液、糖皮質(zhì)激素、注射用鼠神經(jīng)生長因子等聯(lián)合用藥，有協(xié)同作用，可以改善患者血流變中的高凝狀態(tài)，提高聽力。

巴曲酶注射液在治療過程中，仍可導(dǎo)致不良反應(yīng)，陳中蘭[13]報(bào)道12例，例如注射部位疼痛、皮下出血、惡心、寒戰(zhàn)、呼吸困難等，一般不需處理，抗過敏或停藥后自行恢復(fù)。但特別要注意監(jiān)測凝血系列，觀察出血傾向。我們遇到1例血尿患者，原因是第二次應(yīng)用巴曲酶時(shí)誤用10BU，導(dǎo)致泌尿系出血，該例患者為本院護(hù)士，符合全聾型突聾，常規(guī)治療治療10天無效后經(jīng)北京同仁醫(yī)院會(huì)診，自行購買巴曲酶應(yīng)用，初始劑量10BU，隔日應(yīng)用時(shí)恰逢周日，出現(xiàn)交接班失誤，再次應(yīng)用10BU，導(dǎo)致血尿，停藥3天后自動(dòng)恢復(fù)正常，應(yīng)引以為戒，但應(yīng)用3次巴曲酶后聽力完全恢復(fù)正常。另外，我們發(fā)現(xiàn)60歲以上老年患者，特別是既往有糖尿病、冠心病、腦梗病史者，2天內(nèi)血中纖維蛋白原量難以恢復(fù)至1.0g/L，需要繼續(xù)等待1-2天方可繼續(xù)用藥。應(yīng)用巴曲酶注射液初期（2015年10月前）我們一般使用3次為一療程，老年患者、伴有全身內(nèi)科疾病者應(yīng)根據(jù)病情適當(dāng)減少使用次數(shù)，后期我們應(yīng)用5次一療程。另外由于治療時(shí)間較長，需監(jiān)測肝腎功能以避免繼發(fā)藥物性器官損害。

突發(fā)性聾診斷和治療指南（2015）指出，巴曲酶聯(lián)合用藥治療全聾型突發(fā)性聾有效率為78.31%。劉蘇福[9]等報(bào)道了巴曲酶治療難治性中重度突發(fā)性聾有效率77.3%。巴曲酶治療各型突發(fā)性聾有效率齊佳 89.8%[14]，羅玉鴻 83.3%[15]，金志鑫 82.81%[16]，平均85%以上。巴曲酶治療各型突聾有效率高于全聾型，可能與統(tǒng)計(jì)資料中觀察例數(shù)較少、選擇病例、包含各型突發(fā)性聾等有關(guān)。常規(guī)治療無效后繼續(xù)治療全聾型突發(fā)性聾加巴曲酶組50例中，總有效率達(dá)66%，雖低于早期應(yīng)用巴曲酶的有效率78.31%，但明顯高于不加巴曲酶的常規(guī)組41.7%。同時(shí)也說明突發(fā)性聾常規(guī)治療無效后繼續(xù)治療之必要。由外院轉(zhuǎn)診我院37例患者的治療方案雖與我院常規(guī)方案有所不同，但大同小異，可能對(duì)第二療程治療效果有所影響，未予統(tǒng)計(jì)，實(shí)屬不足。耳鳴眩暈等伴隨癥狀亦有所減輕，未做統(tǒng)計(jì)。

已有多項(xiàng)研究表明，巴曲酶注射液聯(lián)合其他活血藥物，如丹參川芎嗪[17]、銀杏達(dá)莫[18]、舒血寧[19]等，具有良好協(xié)同促進(jìn)作用，時(shí)間越早治療效果越好。對(duì)于常規(guī)治療一個(gè)療程后無效的突發(fā)性聾患者，有繼續(xù)治療的主觀愿望，并且治療期間無其他不良反應(yīng)，無嚴(yán)重的內(nèi)科疾病，應(yīng)盡早規(guī)范聯(lián)合應(yīng)用巴曲酶注射液，且邊治療邊觀察，仍然會(huì)使許多患者恢復(fù)部分或全部聽力，減輕耳鳴、眩暈、耳悶脹及頭痛等癥狀，提高生活質(zhì)量。