不同劑量阿托伐他汀鈣對中重度衰弱高齡患者肌少癥的影響

李琪，李麗麗，芮小勇，吳劍卿，戎其飛*

(江蘇省鐘山康復(fù)醫(yī)院：1康療科，2放射科，南京 210014；3江蘇省人民醫(yī)院老年醫(yī)學科，南京 210029)

3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMG-CoA)抑制劑他汀類藥物是老年科常用藥物，2016年重新修訂的中國成人血脂異常防治指南[1]，繼續(xù)肯定了他汀類藥物在治療中的基石地位。然而，現(xiàn)有研究較少關(guān)注高齡(≥80歲)伴衰弱這一人群使用此類藥物的風險，且既往研究多關(guān)注住院期間的情況，很少關(guān)注長期照護下高齡老人服用他汀類藥物對生活質(zhì)量的影響。因此，本研究對不同劑量阿托伐他汀鈣對中重度衰弱高齡患者肌少癥的影響進行了分析，以期為高齡且合并衰弱患者的用藥提供合理依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2016年4月至2018年4月就診于江蘇省鐘山康復(fù)醫(yī)院康療科高齡伴中重度衰弱患者98例，隨機數(shù)字表法分為20 mg組34例，10 mg組33例，未服藥組31例。納入標準：年齡≥80歲；根據(jù)2007年及2016年重新修訂的中國成人血脂異常防治指南，符合使用他汀類藥物治療；衰弱符合Fried衰弱標準且臨床衰弱量表(clinical frailty scale,CFS)評估≥6級。排除標準：患者出院或失訪；發(fā)生急性心肌梗死和急性腦出血；急性重癥心腦血管疾病(急性缺血性腦卒中、急性冠脈綜合征、血運重建后)。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準并獲得患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 藥物和用藥方法 阿托伐他汀鈣(美國輝瑞制藥有限公司，批準文號國藥準字H20051408)，10 mg或20 mg,每晚20∶00服藥。研究期間患者如出現(xiàn)總膽固醇(total cholesterol,TC)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)代謝異常，可合并使用依折麥布。

1.2.2 觀察指標 收集患者一般資料，研究開始12個月和24個月測外周血甘油三酯(triglycerides,TG)、TC、LDL-C和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平。

1.2.3 握力測定 患者取坐位，雙足自然置于地面，屈膝屈髖90°，上臂與胸部平貼，前臂處于中立位，伸腕0°～30°，并保持0°～15°尺偏。應(yīng)用機械握力計重復(fù)測量優(yōu)勢手兩次，取較大值。

1.2.4 步行時間測定 囑患者在室內(nèi)以自然速度步行4.5 m，記錄所用時間，重復(fù)測量兩次，取較快值。

1.2.5 雙能X線吸收測定法測肌量 采用美國GE公司生產(chǎn)的型號DPX-NT雙能X線骨密度儀測定四肢骨骼肌含量(appendicular skeletal muscle mass,ASM)，并計算四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(appendicular skeletal muscle mass index,ASMI)[2]，ASMI= ASM/身高2。

1.2.6 衰弱診斷及分級 采用Fried衰弱綜合征標準和CFS的9級分級法進行衰弱評估[3,4]。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者基線資料比較

3組患者臨床資料差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2 3組患者調(diào)脂療效比較

服藥前3組患者TC、TG、LDL-C和HDL-C水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，服藥后12個月TC和LDL-C和服藥前比有略有下降，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。相比未服藥和10 mg組患者，服藥24個月時20 mg組患者的 TC和LDL-C降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表2)。

2.3 3組患者肌少癥指標比較

3組患者服藥前和服藥12個月時握力、 ASMI和4.5 m步行時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。相比未服藥組患者，服藥24個月時20 mg組患者的握力和 ASMI降低，服10 mg組患者的握力降低，差異均具有有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。服20 mg組和10 mg組患者握力、 ASMI和4.5 m步行時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表3)。

2.4 3組患者衰弱分級比較

服藥24個月時3組患者CFS≥6級人數(shù)均增多，其中20 mg組患者CFS增加一級的發(fā)生率為35.3%(12/34)，10 mg組患者的發(fā)生率為18.2%(6/33)，未服藥組患者的發(fā)生率為9.7%(3/31)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.036)。

表1 3組患者基線資料比較

BMI: body mass index; CHD: coronary heart disease; CI: cerebral infarction.

表2 3組患者降脂療效比較

TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C:low-density lipoprotein cholesterol. Compared with taking 10 mg group and drug withdrawl group,*P<0.05.

表3 3組患者肌少癥指標比較

ASMI: appendicular skeletal muscle mass index. Compared with drug withdrawl group,*P<0.05.

3 討 論

肌少癥是以肌量減少、肌力下降和肌肉功能減退為特征的綜合征,高齡人群高發(fā)，是跌倒的獨立危險因素[5，6]。衰弱綜合征與年齡相關(guān)，衰弱患者對環(huán)境應(yīng)激易損性增加[7]。兩者有眾多相同的發(fā)病機制，肌少癥是衰弱的重要病理生理改變，是核心要素之一[8]。評估老年人應(yīng)用藥物的不良影響時，應(yīng)綜合考慮肌少癥、衰弱綜合征等情況[9]。

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是導(dǎo)致老年人死亡和影響生活質(zhì)量的主要疾病[10]，其中血脂異常是ASCVD及其心腦血管事件的獨立危險因素。2011年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)/歐洲動脈粥樣硬化學會(European Atherosclerosis Society，EAC)[11]、2013年美國心臟病學會 (American College of Cardiology，ACC)/美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)[12]、2015年美國國家脂質(zhì)協(xié)會(National Lipid Association,NLA)[13]、2016年重新修訂的中國成人血脂異常防治指南，肯定了他汀類藥物在治療中的基石地位，但老年人使用他汀類藥物是否獲益以及長期治療的安全性仍存在爭議。2015年重新修訂的“血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識”，對促進我國老年人血脂異常的管理起到積極作用?，F(xiàn)有研究多關(guān)注高齡患者住院期間情況[14]，很少關(guān)注長期照護下高齡衰弱患者服用他汀類藥物對生活質(zhì)量的影響。

本研究入選98例高齡且衰弱患者，衰弱程度CFS評估≥6級，分為20 mg組、10 mg組和停藥組，治療過程中根據(jù)需要可加用依折麥布，研究開始至治療24個月時，20 mg組患者的TC和LDL-C水平較其他組降低且差異有統(tǒng)計學意義，提示較高劑量他汀類藥物長期運用，有進一步降低血脂可能，但也可能導(dǎo)致高齡患者脂質(zhì)代謝紊亂。研究表明高齡老人LDL-C和TC水平通常低于較年輕老人，且低TC水平可能與預(yù)后惡化有關(guān)[15,16]。

治療24個月時，20 mg組及10 mg組患者的握力較停藥組患者降低，同時20 mg組患者衰弱分級增加，ASMI較停藥組降低，以上結(jié)果提示他汀類藥物可能加劇增齡相關(guān)的肌功能下降，加速衰弱發(fā)生，從而使得跌倒風險升高。國外以社區(qū)為基礎(chǔ)的前瞻性隊列研究結(jié)果也表明，與那些不使用降低膽固醇藥物患者相比，使用他汀類藥物的老年患者體力活動較少，這與他汀類藥物引起的肌肉疼痛、運動性肌病或肌肉疲勞有關(guān)[17]。

目前他汀類藥物引起肌少癥的機理尚不清楚，但研究表明長期服用較高劑量他汀類藥物會抑制線粒體中輔酶Q10的合成，從而影響呼吸鏈的正常運轉(zhuǎn)，進而損害線粒體的正常功能，不能為肌肉細胞提供足夠的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)。隨著病情進展，肌肉內(nèi)的各種酶體系出現(xiàn)紊亂，從而導(dǎo)致肌細胞死亡[18]。也有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物因能阻斷膽固醇的合成，導(dǎo)致細胞膜膽固醇與磷脂比例下降，使細胞膜性質(zhì)發(fā)生改變，進而影響細胞膜上的離子通道，使骨骼肌細胞發(fā)生損害[19]。

總之，他汀類藥物導(dǎo)致肌少癥的作用機制可能不是單一的，而是多種途徑共同作用的結(jié)果。另外，衰老導(dǎo)致藥物藥代動力學和藥效學改變，可能會增加藥物濃度，增加副作用風險。高齡患者肝質(zhì)量、肝血流量和肝代謝能力降低，可造成代謝藥物積累和腎小球濾過率下降，從而加重藥物副作用。高齡患者化學和壓力感受器敏感性下降、β受體敏感性下降、受損止血、合并癥和多重藥物都可能是引起老年人他汀類藥物相關(guān)副作用的原因[20]?？紤]上述所有原因，高齡尤其伴衰弱患者在長期使用他汀類藥物時應(yīng)慎重。

本研究的局限性為單中心、小樣本研究，隨訪時間短，部分高齡患者衰弱等級增加，無法進行4.5 m步速的測試，在統(tǒng)計時是按照該組最大值計算，從而給結(jié)果帶來一定偏差。在接下來的研究中，尚需增加樣本量，延長觀察時間來探討他汀類藥物對老年衰弱的影響，這樣對指導(dǎo)高齡患者用藥的意義更重大。