右美托咪啶對(duì)結(jié)直腸癌手術(shù)麻醉后疲勞程度及恢復(fù)質(zhì)量的影響

王 倩,徐 銳，夏 娟,田澤丹,胡 薇,黃 河，杜 權(quán)△

(1.成都市第一人民醫(yī)院麻醉科 610041；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科 400010； 3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院麻醉科 401120)

結(jié)直腸癌在全球的發(fā)病率都較高，2015年中國惡性腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率、病死率居我國惡性腫瘤前位，其儼然已成為影響國民健康的主要腫瘤之一[1]。目前，結(jié)直腸癌治療的方式是腹腔鏡手術(shù)切除為主的綜合治療，手術(shù)和心理等因素引起神經(jīng)、代謝、炎癥等應(yīng)激改變，這些改變的恢復(fù)過程即是術(shù)后恢復(fù)。如何促進(jìn)結(jié)直腸癌患者手術(shù)后的恢復(fù)，縮短住院時(shí)間，減少醫(yī)療支出，促進(jìn)醫(yī)療資源分配是當(dāng)前關(guān)注的熱點(diǎn)問題[2-3]。外科微創(chuàng)的手術(shù)方式大大加快了患者術(shù)后的恢復(fù)[4]。與此同時(shí)，圍術(shù)期不可缺少的麻醉醫(yī)生在患者快速康復(fù)中也扮演著重要的角色。合理選擇麻醉方式、優(yōu)化藥物選擇，可以加快結(jié)直腸癌患者術(shù)后恢復(fù)[5]。右美托咪啶(DEX)是高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、交感抑制等優(yōu)點(diǎn)，本研究觀察了靜脈輸注DEX的結(jié)直腸癌患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)、術(shù)后不良反應(yīng)、術(shù)后3 d的15項(xiàng)恢復(fù)質(zhì)量量表(QoR-15量表)、疲勞嚴(yán)重度評(píng)分(FSS)等，為DEX在結(jié)直腸癌手術(shù)患者中的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究按臨床試驗(yàn)要求，獲得重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，取得患者或家屬的同意。選擇2017年4-12月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的全身麻醉下行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者，年齡40～75歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)Ⅰ～Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)DEX使用禁忌者；(2)術(shù)前感染、患免疫系統(tǒng)疾病者；(3)患內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；(4)貧血[血紅蛋白(Hb)<70 g/L]、心力衰竭者；收縮壓過高或過低者(>200 mm Hg或小于90 mm Hg)；(5)服用干擾腎上腺功能或抗交感藥物者。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)中變換手術(shù)方式；(2)術(shù)中輸血；(3)術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥；(4)術(shù)后電解質(zhì)紊亂；(5)病理結(jié)果為良性。計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，隨機(jī)分為DEX組(D組)和對(duì)照組(C組)，放進(jìn)密閉的信封中，手術(shù)當(dāng)天由恢復(fù)室護(hù)士拆開信封，并根據(jù)分組情況配制藥液，不做特殊標(biāo)記，給予手術(shù)室內(nèi)麻醉醫(yī)師。

1.2方法

1.2.1麻醉方法 患者均開放兩條靜脈通道，一條為實(shí)施干預(yù)專用通道；監(jiān)測(cè)心率(HR)、血壓(BP)、心電圖(ECG)、血氧飽和度(SpO2)，局部麻醉下行橈動(dòng)脈穿刺監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓。麻醉誘導(dǎo)開始前15 min，D組靜脈泵注DEX(0.5 μg/kg)；C組靜脈泵注0.5 μg/kg生理鹽水。給氧去氮(100%氧氣)，依次靜脈注射咪達(dá)唑侖(0.1 mg/kg)、丙泊酚(2 mg/kg)、舒芬太尼(0.4 μg/kg)、順式阿曲庫銨(0.2 mg/kg)，3 min后氣管插管，機(jī)械通氣模式選擇容量控制，維持呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)在35～45 mm Hg。麻醉維持期間持續(xù)靜脈泵注4～6 mg·kg-1·h-1丙泊酚、0.1～0.2 μg·kg-1·min-1瑞芬太尼，間斷予以順式阿曲庫銨維持肌肉松弛。D組持續(xù)靜脈泵注0.2 μg·kg-1·min-1DEX，C組予以生理鹽水至開始手術(shù)縫皮。若HR小于50次/分鐘，靜脈予以0.5 mg阿托品；若有創(chuàng)動(dòng)脈壓變化超過基礎(chǔ)值20%，靜脈予以血管活性藥。麻醉蘇醒:術(shù)畢患者送至恢復(fù)室，合理予以肌松拮抗劑，待肌力、意識(shí)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)后拔出氣管導(dǎo)管。術(shù)后采用靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA):舒芬太尼(50 μg)、地佐辛(15 mg)、昂丹司瓊(12 mg)，總?cè)萘?00 mL，背景劑量2 mL/h，單次按壓劑量0.5 mL，鎖時(shí)15 min。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)收集患者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、手術(shù)時(shí)間、出入量。(2)QoR-15量表、FFS、疼痛視覺模擬評(píng)分量表(VAS)在術(shù)前1 d(Pre)、術(shù)后第1天(D1)、術(shù)后第2天(D2)、術(shù)后第3天(D3)完成。(3)記錄T0(誘導(dǎo)前15 min)、T1(氣管插管完成即刻)、T2(手術(shù)切皮時(shí))、T3(二氧化碳?xì)飧菇r(shí))、T4(氣管導(dǎo)管拔除即刻)、 T5(出手術(shù)室時(shí))6個(gè)主要時(shí)間點(diǎn)的HR和平均動(dòng)脈壓(MAP)。(4)記錄術(shù)后2 d按壓鎮(zhèn)痛泵的次數(shù)；術(shù)后其他鎮(zhèn)痛藥物的使用和寒戰(zhàn)、惡心嘔吐的發(fā)生例數(shù)；術(shù)后住院時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 研究共納入結(jié)直腸癌手術(shù)患者69例，剔除9例不符合試驗(yàn)要求，最終D組和C組各30例，見圖1。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組術(shù)中HR與MAP比較 D組術(shù)中的HR和MAP均較C組低，同時(shí)波動(dòng)較小，見圖2、3。

2.3兩組QoR-15量表評(píng)分比較 兩組組內(nèi)比較:與D1比較，D2、D3時(shí)QoR-15量表評(píng)分均升高，且D3高于D2，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較:Pre時(shí)兩組QoR-15量表評(píng)分無明顯差異(P=0.06)；D1、D2、D3時(shí)D組QoR-15量表評(píng)分均高于C組，D1、D2、 D3平均差值分別為[5.30，95%CI(7.58～3.02)]、[7.23,95%CI(9.47～5.00)]、[6.20，95%CI(8.29～4.11)]，見表2。

圖1 研究流程圖

表1 兩組一般資料比較(n=30)

圖2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)的HR

圖3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)的MAP

表2 兩組術(shù)前及術(shù)后QoR-15量表評(píng)分比較分)

a:P<0.05，與同組Pre時(shí)比較；b:P<0.05，與同組D1時(shí)比較；c:P<0.05，與同組D2時(shí)比較

2.4兩組FSS及VAS評(píng)分比較 兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，兩組FSS和VAS評(píng)分情況，見表3、4。組間比較，在Pre、D1時(shí)點(diǎn)兩組FSS和VAS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D2、D3時(shí)D組的FSS和VAS評(píng)分均低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組術(shù)前及術(shù)后FSS比較分)

a:P<0.05，與同組Pre時(shí)比較；b:P<0.05，與同組D1時(shí)比較；c:P<0.05，與同組D2時(shí)比較

表4 兩組術(shù)前及術(shù)后VAS評(píng)分比較分)

a:P<0.05，與同組Pre時(shí)比較；b:P<0.05，與同組D1時(shí)比較；c:P<0.05，與同組D2時(shí)比較

2.5兩組術(shù)后鎮(zhèn)痛、不良反應(yīng)及住院時(shí)間比較 術(shù)后24、48 h鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)D組較C組少；術(shù)后2 d，D組額外鎮(zhèn)痛藥物使用率低于C組；同時(shí)，D組術(shù)后寒戰(zhàn)、惡心嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率也較C組低。D組術(shù)后平均住院時(shí)間較C組縮短，見表5。

表5 兩組術(shù)后鎮(zhèn)痛、不良反應(yīng)及住院時(shí)間比較(n=30)

3 討 論

近年來結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐漸升高，腹腔鏡下手術(shù)治療已經(jīng)成為其手術(shù)治療的主要方法。盡管外科技術(shù)和設(shè)備上的進(jìn)步使得患者術(shù)后并發(fā)癥、住院費(fèi)用等減少。然而，手術(shù)引起的組織損傷仍會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌改變和炎性反應(yīng)的激活，這些應(yīng)激改變不利于術(shù)后的恢復(fù)。加速康復(fù)外科(ERAS)理念已經(jīng)深入人心，麻醉醫(yī)生是其中不可或缺的部分。研究表明，DEX作為全身麻醉的輔助藥物，能起到抗炎、抑制應(yīng)激反應(yīng)的作用，具有器官保護(hù)的作用[6-7]，這些優(yōu)點(diǎn)增加了DEX在圍術(shù)期麻醉管理中的應(yīng)用。結(jié)合參考文獻(xiàn)、臨床經(jīng)驗(yàn)和手術(shù)患者情況，本研究選擇負(fù)荷劑量為0.5 μg/kg，維持劑量為0.2 μg·kg-1·min-1開始縫皮。

術(shù)后恢復(fù)結(jié)果不可量化，不能直接被觀察到，是潛在的結(jié)果[2]。傳統(tǒng)的術(shù)后恢復(fù)僅僅關(guān)注生理參數(shù)，而忽視了心理、精神方面。隨著醫(yī)療技術(shù)和人們需求層次的提高，逐漸出現(xiàn)了包括生理、心理、精神等多方位的評(píng)估工具。它們的適用范圍、評(píng)估時(shí)間、評(píng)估效度不盡相同，也說明術(shù)后恢復(fù)是一個(gè)多維度、復(fù)雜的概念。理想的術(shù)后評(píng)估工具包括兩大特點(diǎn):(1)能夠用直觀、簡(jiǎn)單的方式，如二分類變量來表示結(jié)果；(2)同時(shí)能在不同的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估[8]。術(shù)后評(píng)估工具QoR-15量表包括5個(gè)方面，總分為150分，評(píng)價(jià)力度高，可重復(fù)性好，3 min可以完成量表，能夠有效地反映術(shù)后康復(fù)，臨床適用性強(qiáng)是其突出的優(yōu)點(diǎn)[9]。此外，該量表切實(shí)關(guān)注了患者自身的感受，很好地體現(xiàn)了以患者為中心的醫(yī)學(xué)形式。本研究顯示，在麻醉期間輔用DEX能促進(jìn)結(jié)直腸癌手術(shù)患者術(shù)后的早期恢復(fù)。這與DEX在圍術(shù)期多個(gè)環(huán)節(jié)產(chǎn)生不同的作用息息相關(guān)。

穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)是重要臟器功能的保障，有助于手術(shù)患者的預(yù)后恢復(fù)能力。作者觀察到DEX都能夠明顯減少傷害性刺激較大幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)的HR或MAP的升高，同時(shí)整個(gè)手術(shù)過程中，D組MAP波動(dòng)較小。這說明術(shù)中使用DEX能夠提供較好的血流動(dòng)力學(xué)，與其他的研究結(jié)果相似[10-11]。

術(shù)后寒戰(zhàn)、惡心嘔吐及術(shù)后的疼痛，均是影響患者恢復(fù)的因素。DEX與α2B受體結(jié)合，鉀離子內(nèi)流增加引起神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生去極化，體溫中樞敏感性降低及神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)減慢，降低術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生[12]。此外DEX抑制了交感興奮，兒茶酚胺分泌減少，這是其減少術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生的重要機(jī)制[13]。DEX鎮(zhèn)痛機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為可能在外周神經(jīng)、藍(lán)斑及脊髓3個(gè)水平通過不同的機(jī)制產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用:(1)Aδ和C傳入神經(jīng)纖維被抑制，細(xì)胞超極化，阻滯外周疼痛信號(hào)的傳遞；(2)藍(lán)斑抑制，突觸前膜P物質(zhì)釋放減少，同時(shí)阻斷背角傷害性信息的傳導(dǎo)[14]；(3)脊髓突觸前后膜α2A受體與DEX結(jié)合，去甲腎上腺素釋放的抑制和膽堿能神經(jīng)的興奮相協(xié)同減少了傷害性刺激[15]。本研究結(jié)果表明，DEX能夠降低術(shù)后24 h寒戰(zhàn)的發(fā)生率，減少術(shù)后48 h惡心嘔吐的發(fā)生。

除上述因素外，圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)和炎性小體介導(dǎo)的炎性反應(yīng)可引起免疫抑制，影響癌癥患者的術(shù)后恢復(fù)。JIANG等[16]的Meta分析結(jié)果提示，使用DEX能夠有效地降低神經(jīng)外科手術(shù)患者血清白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，同時(shí)對(duì)降低超氧化物歧化酶、皮質(zhì)醇、血糖水平也有明顯效果。肺癌根治術(shù)中使用DEX能明顯降低促炎因子(IL-1β、IL-10、TNF-α)和丙二醛水平，同時(shí)升高髓過氧化物酶和黃嘌呤氧化酶含量[7]。這些研究指出，DEX還具有抗炎、抗氧化作用，相關(guān)機(jī)制如下:釋放膽堿能遞質(zhì)α-7煙堿乙酰膽堿受體，興奮迷走神經(jīng)，抑制促炎因子IL-6、TNF-α等的釋放[17]；TLR4/MyD88/ERK1/2/NF-κB通路被抑制，促炎因子釋放減少[18]。

疲勞是患者的自身感受，影響患者術(shù)后生活質(zhì)量，是術(shù)后恢復(fù)不容忽視的一個(gè)指標(biāo)，腹部大手術(shù)后更明顯，其病因復(fù)雜[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，C組術(shù)后第2、3天FSS高于D組，D組患者住院時(shí)間較C組縮短。在開腹婦科手術(shù)的臨床研究中也觀察到了類似的結(jié)果[20]。事實(shí)上，最近研究顯示，炎性反應(yīng)也是導(dǎo)致術(shù)后疲勞的關(guān)鍵機(jī)制[21]，尤其是中樞神經(jīng)炎性介質(zhì)的活化和氧化應(yīng)激反應(yīng)的激活[19]。

麻醉誘導(dǎo)-維持-蘇醒-術(shù)后并發(fā)癥都影響著術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。圍麻醉期間的每個(gè)環(huán)節(jié)都該引起足夠的重視，這樣才能夠保證患者術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量。通過試驗(yàn)，觀察到DEX能夠提供穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)，能夠減輕術(shù)后疲勞嚴(yán)重程度，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，能夠輔助術(shù)后鎮(zhèn)痛、減少術(shù)后鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)，有利于患者的術(shù)后恢復(fù)。盡管DEX有諸多優(yōu)點(diǎn)，然而出現(xiàn)心動(dòng)過緩、低血壓的可能性不容忽略。另外，在臨床使用中也發(fā)現(xiàn)部分患者可能出現(xiàn)蘇醒延遲，尤其是同時(shí)使用了咪達(dá)唑侖。這也提示需要根據(jù)患者的具體情況，合理使用DEX。