胃復(fù)合性淋巴瘤1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉 琳,周澤平

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，昆明 650101)

復(fù)合性淋巴瘤(CL)是指兩種及以上形態(tài)學(xué)或免疫表型不同的淋巴瘤同時(shí)發(fā)生于同一解剖部位或瘤塊內(nèi)[1]。CL少見(jiàn)，而發(fā)生于胃腸道的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(HL)復(fù)合彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的發(fā)生率更低，相關(guān)報(bào)道及研究較少。筆者報(bào)道本院收治的1例胃部CL患者，為胃部發(fā)生同時(shí)具有經(jīng)典型HL及DLBCL的病理組織學(xué)和免疫表型特征的CL，并對(duì)于CL的臨床、病理、免疫組織化學(xué)特性和臨床預(yù)后進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，女，39歲，農(nóng)民。2014年6月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)上腹隱痛,無(wú)反酸噯氣、嘔血黑便，無(wú)發(fā)熱、盜汗、消瘦，在本院外科就診，行胃鏡檢查后示：胃潰瘍，予以質(zhì)子泵抑制劑抑酸，保護(hù)胃黏膜等治療后癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，復(fù)查胃鏡仍可見(jiàn)巨大潰瘍，于9月20日在全身麻醉下行畢Ⅱ式胃大部切除術(shù)，術(shù)后病理檢查示DLBCL和經(jīng)典型HL結(jié)節(jié)硬化型。轉(zhuǎn)入本科室進(jìn)一步診治。查體：一般可，皮膚未見(jiàn)出血點(diǎn)、皮疹，淺表淋巴結(jié)不大，心肺未見(jiàn)明顯異常；血常規(guī)正常；便常規(guī)+潛血未見(jiàn)異常；肝、腎功能正常。血清乳酸脫氫酶(LDH)正常；淺表淋巴結(jié)超聲未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)；胸腹部CT未見(jiàn)異常。病理送華西醫(yī)院會(huì)診示：胃黏膜上皮下見(jiàn)形態(tài)較一致的中心母細(xì)胞樣細(xì)胞成片排列，免疫組織化學(xué)染色呈CD20+,CD30ε+,部分CD30+,CD10-,MUM-1+,Bcl-6+，Ki67陽(yáng)性率為80%～90%，診斷為DLBCL，并提示為非生發(fā)中心B細(xì)胞來(lái)源的腫瘤，PCR檢測(cè)傾向存在Igκ基因重排，未檢測(cè)出IgH基因重排。胃右網(wǎng)膜旁淋巴結(jié)濾泡間區(qū)增生，在混合細(xì)胞浸潤(rùn)的背景上見(jiàn)到一些大的異性細(xì)胞，多數(shù)為單核型，可見(jiàn)雙核型及少數(shù)異形巨細(xì)胞散在分布，免疫組織化學(xué)染色呈CD20-,CD30ε-,CD30+,CD15-,MUM-1+,Bcl-6-，CD45-,EBV-,PCR未檢測(cè)出Igκ、IgH基因重排，病理診斷考慮HL(經(jīng)典型HL、混合細(xì)胞型)。綜合胃及胃右網(wǎng)膜旁淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)染色結(jié)果，診斷為CL，病理見(jiàn)圖1。完善分期檢查未發(fā)現(xiàn)胃以外的浸潤(rùn)，Lugano分期Ⅱ期。于2014年11月3日開(kāi)始每21天予R-CHOP方案化療6次，具體方案為:利妥昔單抗600 mg，第1天；環(huán)磷酰胺1.1 g，第1天;多柔比星60 mg，第1天;長(zhǎng)春新堿2 mg，第1天；波尼松100 mg，第1～5天。2周期、4周期、6周期的療效評(píng)價(jià)均為完全緩解。末次化療時(shí)間為2015年3月。定期復(fù)查隨訪至今仍無(wú)病生存。

A:DLBCL(HE，×50)；B:DLBCL(HE，×200)；C:DLBCL(CD30+，×50)；D:DLBCL(CD20+，×200)；E:DLBCL Ki67(×100)；F:經(jīng)典型HL(HE，×100);G:經(jīng)典型HL(HE，×400)；H:經(jīng)典型HL(CD30+,×200)；

圖1 患者手術(shù)切除的胃黏膜和胃右網(wǎng)膜旁淋巴結(jié)病理圖

2 討 論

CL定義為兩種或兩種以上不同類型的淋巴瘤同時(shí)存在于同一解剖部位的組織或器官中。這一名詞是1954年CUSTER首先提出，后由KIM定義的?？梢允荋L合并非HL，或兩種非HL復(fù)合，經(jīng)典型HL與結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL同時(shí)存在也有報(bào)道[1]。1個(gè)惰性淋巴瘤發(fā)展成為侵襲性淋巴瘤不能稱為CL，而是淋巴瘤的轉(zhuǎn)化，例如慢性淋巴細(xì)胞白血病或者濾泡性淋巴瘤進(jìn)展為DLBCL[2]。嚴(yán)格地說(shuō)，同一患者在不同時(shí)間發(fā)生不同類型的淋巴瘤也不能稱為CL。CL臨床罕見(jiàn)，既往有報(bào)道其發(fā)病率占所有淋巴瘤的1.0%～4.7%，但近年的回顧研究表明，包括同時(shí)發(fā)生和相繼發(fā)生的CL，真正的CL很少見(jiàn)，其發(fā)病率至今沒(méi)有確切的統(tǒng)計(jì)數(shù)字[3]。

2.1病理和診斷 CL的診斷主要依靠組織活檢。對(duì)于淋巴結(jié)活組織進(jìn)行形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子生物學(xué)檢測(cè)。形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)包括腫瘤細(xì)胞和背景細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)特征及淋巴瘤的生長(zhǎng)方式。形態(tài)學(xué)不同的兩種及兩種以上的淋巴瘤發(fā)生于同一器官或解剖部位診斷為CL。CL包括：(1)HL和非HL；(2)非HL和非HL；(3)經(jīng)典型HL和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL。本文報(bào)道的是胃腸道DLBCL和經(jīng)典型HL。胃腸道是DLBCL最常見(jiàn)的結(jié)外發(fā)病部位。但HL很少侵犯胃腸道，在胃腸道淋巴瘤中的發(fā)病率低于5%[4]。DLBCL是最常見(jiàn)的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，瘤細(xì)胞表達(dá)CD20、CD19、CD79a、PAX5，可有Igκ或λ輕鏈限制[4]。經(jīng)典型HL有特征性的霍奇金里斯(HRS)細(xì)胞，典型的免疫標(biāo)記為CD30、CD15，MUM1、PAX5弱表達(dá)[5]。本例患者胃黏膜上皮病理檢查形態(tài)學(xué)可見(jiàn)中心母細(xì)胞樣細(xì)胞成片排列，免疫組織化學(xué)染色呈CD20+,CD30ε+,部分CD30+,CD10-,MUM-1+,Bcl-6+，Ki67陽(yáng)性率為80%～90%，可以診斷為DLBCL。胃右網(wǎng)膜旁淋巴結(jié)濾泡間區(qū)增生，在混合細(xì)胞浸潤(rùn)的背景上見(jiàn)到一些大的異性細(xì)胞，多數(shù)為單核型，可見(jiàn)雙核型及少數(shù)異形巨細(xì)胞散在分布，免疫組織化學(xué)染色呈CD20-,CD30ε-,CD30+,CD15-,MUM-1+,Bcl-6-，CD45-,EBV-,考慮診斷為經(jīng)典型HL混合細(xì)胞型。兩種不同病理類型的淋巴瘤同時(shí)發(fā)生于同一解剖部位，符合CL的診斷。GOYAL等[6]復(fù)習(xí)了21例DLBCL和HL的CL，其中僅有3例結(jié)外淋巴瘤，1例為前縱隔淋巴結(jié)DLBCL和肺實(shí)質(zhì)的HL,1例為胃體、胃周淋巴結(jié)DLBCL和幽門、幽門前淋巴結(jié)HL，1例為結(jié)腸DLBCL和腸系膜淋巴結(jié)HL。而發(fā)生于淋巴結(jié)內(nèi)的CL多存在于同一解剖部位的不同淋巴結(jié)或同一淋巴結(jié)內(nèi)。

2.2發(fā)病機(jī)制 一般認(rèn)為，基因易感性、慢性病毒感染、免疫紊亂與淋巴瘤的發(fā)病有關(guān)。最常見(jiàn)的CL組合為兩種B細(xì)胞淋巴瘤，其中多包含1種低級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，如濾泡性淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和濾泡性淋巴瘤，它們共同的前體是生發(fā)中心B細(xì)胞。超過(guò)50例病例采用免疫球蛋白V基因分析或標(biāo)志性的染色體易位分析、分子原位雜交等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)61%的患者存在兩個(gè)獨(dú)立的B細(xì)胞惡性克隆，從1個(gè)共同的前體B細(xì)胞各自平行發(fā)展為不同的腫瘤[1-4,6]。B細(xì)胞淋巴瘤和HL的組合也很常見(jiàn)。HL雖然在組織病理上明顯區(qū)別于非HL，但大部分研究證實(shí)經(jīng)典型HL和非HL包括濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、DLBCL和慢性淋巴細(xì)胞白血病等組成的CL多是克隆相關(guān)的，起源于同一個(gè)前體B細(xì)胞[7]。在T細(xì)胞和B細(xì)胞共存的CL中，有證據(jù)表明T細(xì)胞系列腫瘤的發(fā)生與B細(xì)胞腫瘤的慢性免疫刺激有關(guān)[8]。HL和T細(xì)胞淋巴瘤的組合最為少見(jiàn)。通常HL的背景細(xì)胞中多為CD4陽(yáng)性的T細(xì)胞，但CD8陽(yáng)性T細(xì)胞來(lái)源的T細(xì)胞淋巴瘤也可同時(shí)發(fā)生HL，給診斷帶來(lái)不小的挑戰(zhàn)[9]。

淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展與多種細(xì)胞信號(hào)通路的異常有關(guān)。如核因子κB(NF-κB)通路的活化與DLBCL和HL的發(fā)病有確切關(guān)系[10]，但在二者組成的CL中是否存在同一信號(hào)通路異常尚不清楚。抑癌基因TP53突變和FAS(CD95)突變?cè)贒LBCL的發(fā)病過(guò)程中起到很重要的作用，分別可見(jiàn)于20%和5%～20%的病例。但在HL中幾乎沒(méi)有類似的突變[11]。未來(lái)需要尋找CL中共同存在的基因突變和細(xì)胞信號(hào)通路的異常，進(jìn)一步揭示疾病的演變過(guò)程。

EB病毒(EBV)感染與B細(xì)胞淋巴瘤和HL的發(fā)病有較為明確的關(guān)系。GOYAL等[6]復(fù)習(xí)了21例DLBCL和HL的CL，有31%的病例的兩種淋巴瘤EBV均為陽(yáng)性，提示瘤細(xì)胞可能起源于共同被EBV感染的祖細(xì)胞。而僅有1種淋巴瘤EBV陽(yáng)性也不能排除其克隆相關(guān)性。

2.3治療及預(yù)后 CL的治療需要考慮兼顧兩個(gè)不同的病理類型。但因?yàn)椴±龜?shù)少，沒(méi)有公認(rèn)的最佳治療方案。因?yàn)閻盒猿潭雀叩牟±眍愋蛯?duì)患者的預(yù)后影響更大，醫(yī)生多選擇針對(duì)侵襲性較強(qiáng)的淋巴瘤的治療方案。HL與惰性B細(xì)胞淋巴瘤同時(shí)存在，治療主要選擇針對(duì)HL的方案，同時(shí)可加用抗CD20單抗治療惰性B細(xì)胞淋巴瘤。如HL和侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤復(fù)合，選擇針對(duì)侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的方案，可輔以局部放療。如T細(xì)胞淋巴瘤和需要治療的B細(xì)胞淋巴瘤共存，可選擇對(duì)兩種淋巴瘤都有效的方案加抗CD20單抗[12-13]。本例患者為復(fù)合DLBCL和HL，化療選擇治療DLBCL的方案。本例患者確診后給予6周期R-CHOP方案化療，達(dá)到完全緩解，隨訪36個(gè)月，目前仍無(wú)病生存。

CL的預(yù)后主要取決于侵襲性較強(qiáng)的病理類型。但因本病罕見(jiàn)，其與單獨(dú)的淋巴瘤的生存期、治療反應(yīng)等難以比較。現(xiàn)在已知EBV感染與CL的不良預(yù)后具有明顯的相關(guān)性[6，14]。隨著遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)于CL的預(yù)后的判斷會(huì)有更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，新藥的研發(fā)和應(yīng)用將進(jìn)一步改善其預(yù)后。

總之，CL少見(jiàn)，有時(shí)診斷較為困難?？寺∠嚓P(guān)的CL是研究腫瘤多步驟轉(zhuǎn)化演變過(guò)程的極佳模型。隨著分子病理學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，有望揭示疾病的本質(zhì)，提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。