過飽和藥物遞送系統(tǒng)的研究與應(yīng)用進(jìn)展

程慧 ，呂慧俠

（1. 中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211198；2. 上海合全藥物研發(fā)有限公司藥物開發(fā)服務(wù)部，上海 200131）

口服給藥是最常見的給藥途徑，但是難溶性化合物的口服給藥一直是制劑學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)。近來由于組合化學(xué)和高通量篩選的發(fā)展，越來越多的化合物能夠被合成[1]，但這些化合物往往具有較差的物理化學(xué)性質(zhì)（高相對(duì)分子質(zhì)量以及低溶解度等），導(dǎo)致它們的口服生物利用度很低。因此，研究人員在藥物制劑開發(fā)中嘗試各種方法提高藥物溶解度，改善其在胃腸道中的溶出，從而提高其生物利用度。近來發(fā)展的過飽和藥物遞送系統(tǒng)（supersaturation drug delivery system，SDDS）便是其中的一種方法。

SDDS暴露于胃腸液時(shí)，能立即誘導(dǎo)過飽和。在這種過飽和溶液中，藥物溶解的實(shí)際濃度超過其熱力學(xué)平衡溶解度。與平衡條件（飽和狀態(tài)）相比，過飽和系統(tǒng)熱力學(xué)不穩(wěn)定，并且有返回到平衡狀態(tài)的趨勢(shì)。如果過飽和藥物溶液可以在胃腸腔中維持一段時(shí)間而不沉淀，則可以利用其濃度差增加藥物的吸收，從而提高生物利用度。沉淀抑制劑通常用來維持這種過飽和狀態(tài)。本文將簡(jiǎn)述SDDS的概念及其應(yīng)用，討論不同類型的沉淀抑制劑及其抑制機(jī)制，并總結(jié)評(píng)估過飽和的體外測(cè)定方法，旨在為合理設(shè)計(jì)SDDS提供參考和思路。

1 過飽和藥物遞送系統(tǒng)及其應(yīng)用

1.1 過飽和藥物遞送系統(tǒng)的概念

SDDS是指藥物制劑暴露于給藥環(huán)境時(shí)，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生過飽和溶液，并維持一定時(shí)間，從而促進(jìn)藥物吸收并提高其生物利用度的一種新型給藥系統(tǒng)。為了充分利用過飽和，首先需要理解2個(gè)步驟：過飽和的產(chǎn)生和維持。這個(gè)概念通常由“Spring and Parachute”理論描述[2]，如圖1所示。

過飽和溶液由于含有高于平衡溶解度的超高濃度藥物，因而處于熱力學(xué)不穩(wěn)定的狀態(tài)，過飽和溶液的產(chǎn)生過程可稱為“Spring”，即彈簧模式。許多新型技術(shù)制備的制劑可以誘導(dǎo)藥物在給藥部位產(chǎn)生過飽和溶液，如共溶劑體系、自乳化藥物遞送系統(tǒng)、固體分散體、共晶等，這些制劑可以提高藥物的溶出速率和表觀溶解度。

圖1 “Spring and Parachute”方法示意圖Figure 1 Schematic representation of the“Spring and Parachute”approach

一旦過飽和被誘導(dǎo)，藥物分子就有沉淀的趨勢(shì)。過飽和度是溶液沉淀的驅(qū)動(dòng)力，過飽和度越高，沉淀越快。為了促進(jìn)藥物的吸收，過飽和需要維持足夠長(zhǎng)的時(shí)間，因此常常加入一些輔料，干擾藥物成核或晶體生長(zhǎng)，從而抑制或減緩其沉淀過程，這些輔料可以稱之為沉淀抑制劑，緩慢沉淀的模式則可以稱為“Parachute”，即降落傘模式。

1.2 過飽和藥物遞送系統(tǒng)在制劑發(fā)展中的應(yīng)用

藥物的過飽和溶液通常由較高能量形式的藥物產(chǎn)生，能夠誘導(dǎo)過飽和的制劑通常分為2類：1）高濃度溶液；2）高能量或者能夠快速溶出的固體形式。表1列舉了一些SDDS在制劑發(fā)展中的應(yīng)用實(shí)例。

1.2.1 自乳化藥物遞送系統(tǒng)自乳化藥物遞送系統(tǒng)（selfemulsifying drug delivery systems，SEDDS）[3]能 夠 改善難溶性藥物緩慢溶出的現(xiàn)象，在藥物進(jìn)入胃腸道后促進(jìn)增溶結(jié)構(gòu)的形成，從而增加藥物在體內(nèi)的吸收。El Maghraby[4]研究了吲哚美辛（indomethacin）自微乳化藥物遞送系統(tǒng)（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）的透皮給藥，發(fā)現(xiàn)局部給藥時(shí)，乳劑與皮膚的水分混合形成微乳液，產(chǎn)生具有更高化學(xué)勢(shì)的過飽和系統(tǒng)，增加了驅(qū)動(dòng)力，從而促進(jìn)藥物的透皮吸收。

當(dāng)藥物在給藥環(huán)境中的濃度大于其在乳劑中的溶解度時(shí)，藥物可從乳劑中析出并結(jié)晶。為了避免這種情況，過飽和策略被應(yīng)用在SEDDS中，形成了所謂的過飽和自乳化藥物遞送系統(tǒng)（supersaturating SEDDS，S-SEDDS）。與傳統(tǒng)SEDDS不同，S-SEDDS的目標(biāo)是在給藥環(huán)境中達(dá)到過飽和的游離藥物濃度，從而降低藥物沉淀速率以便達(dá)到充分的吸收。

表1 過飽和藥物遞送系統(tǒng)在制劑發(fā)展中的應(yīng)用實(shí)例Table 1 Applications of supersaturating drug delivery system in formulation development

1.2.2 固體分散體固體分散體是一種典型的過飽和給藥體系。固體分散體旨在通過增加其表觀溶解度或溶出速率來產(chǎn)生過飽和濃度，以增加藥物的吸收。固體分散體的溶出性質(zhì)在很大程度上取決于它的物理形態(tài)、藥物分散性和粒徑大小。因此，載藥量、聚合物組成乃至制備方法都會(huì)影響初始飽和度[5]。過飽和的維持時(shí)間主要取決于固體分散體中添加的聚合物，常用的聚合物有羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC）[6]、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（hydroxypropyl methyl cellulose succinate，HPMCAS）[7]、聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone，PVP）[8]和聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）[9]等。

1.2.3 納米制劑在過去的20年中，納米粒子技術(shù)已經(jīng)發(fā)展得較為成熟。納米顆粒具有較小的粒徑，它的使用可以進(jìn)一步增強(qiáng)制劑產(chǎn)生過飽和的能力（主要是納米顆粒的高曲率導(dǎo)致其表面積和表觀溶解度增加），從而增加體內(nèi)吸收。Overhoff等[10]利用超速冷凍方法制備了他克莫司（tacrolimus）的納米固體分散體，含有泊洛沙姆407（Poloxamer407，P407）的制劑在大鼠口服給藥時(shí)，能夠迅速達(dá)到過飽和狀態(tài)，并且可以維持較長(zhǎng)的時(shí)間用于藥物的吸收。此外，Abdel-Mottaleb等[11]將布洛芬（ibuprofen）制成固體脂質(zhì)納米制劑。透皮給藥時(shí)，水分蒸發(fā)使得納米制劑中的脂質(zhì)轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致過飽和狀態(tài)的產(chǎn)生，這種過飽和很大程度上能增強(qiáng)藥物在皮膚表面的滲透。

1.2.4 鹽形與游離態(tài)化合物相比，游離酸或游離堿的結(jié)晶鹽形式通常具有更快的溶出速率和更高的表觀溶解度。以游離堿為例，其在胃中時(shí)pKa值大于胃液pH，因此游離態(tài)藥物居多，溶液溶解度較高；在腸道中時(shí)，pH增加導(dǎo)致非游離態(tài)藥物形式增加，溶液溶解度較低。當(dāng)其鹽形口服給藥時(shí)，從具有高溶解度的胃轉(zhuǎn)移到具有低溶解度的小腸可以誘導(dǎo)過飽和，并能夠維持較長(zhǎng)時(shí)間[12]。Nielsen等[13]通過噴霧干燥制備無定形呋塞米（furosemide）鈉鹽，大鼠經(jīng)口給藥后，能夠很快到達(dá)過飽和狀態(tài)并維持較長(zhǎng)時(shí)間用于吸收。

對(duì)于所有水溶性差的化合物，將其制成鹽并不是通用的方法，中性化合物就不適合這種方法。此外，過飽和維持的時(shí)間有限。但是鹽有可能以非常細(xì)的固體形式沉淀出來，提高溶出速率，從而增加吸收。因此，在采用鹽形的時(shí)候，需要考慮多重因素。

1.2.5 前體藥物一些前體藥物也常被設(shè)計(jì)用于改善藥物的吸收。前藥被吸收后，會(huì)被酶裂解釋放母藥，由于母藥的低溶解度，在體內(nèi)可能會(huì)產(chǎn)生過飽和溶液，從而增加藥物吸收的驅(qū)動(dòng)力。二芳基α-d-吡喃甘露糖苷的磷酸酯前藥[14]用于治療尿路感染，磷酸酯前藥水解產(chǎn)生過飽和溶液，使得細(xì)胞層間的濃度梯度增加，從而促使藥物的體內(nèi)吸收。前藥的使用還可以改善水溶性差的藥物的透皮給藥[15]。通常會(huì)在前藥中增加一種促進(jìn)劑，以增加藥物在角質(zhì)層的運(yùn)輸。給藥時(shí)，前藥在皮膚表面通過水解釋放母體藥物，瞬時(shí)形成超高過飽和藥物濃度，增加藥物的滲透。

綜上，SDDS已經(jīng)廣泛應(yīng)用于制劑發(fā)展中。不同的藥物由于其自身特性可能適合不同的制劑方法，因此在設(shè)計(jì)SDDS的時(shí)候，需要充分考慮藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)，選擇最優(yōu)的制劑方案。

2 沉淀抑制劑的分類

沉淀抑制劑能夠在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間保持藥物的高度過飽和狀態(tài)，從而促進(jìn)吸收。用于難溶性化合物過飽和制劑中的沉淀抑制劑包括聚合物、表面活性劑和環(huán)糊精等。表2列舉了一些沉淀抑制劑的應(yīng)用實(shí)例。

表2 過飽和制劑中的沉淀抑制劑Table 2 Examples of precipitation inhibitors in supersaturated formulations

2.1 聚合物

一些聚合物即使在非常低的質(zhì)量分?jǐn)?shù)（0.01%～0.05%）下，也會(huì)抑制藥物結(jié)晶過程[16-17]。常見聚合物包括：纖維素衍生物，例如HPMC、HPMCAS、甲基纖維素（methyl cellulose，MC）、乙基纖維素（ethyl cellulose，EC）以及羥丙基纖維素（hydroxypropyl cellulose，HPC）等；乙烯基聚合物，例如PVP、聚乙烯醇（polyvinylalcohol，PVA）以及聚乙烯吡咯烷酮共聚 物（polyvinylpyrrolidone copolymer，PVPVA） 等；環(huán)氧乙烷聚合物，例如PEG等。

2.1.1 羥丙基甲基纖維素HPMC已被用作多種制劑中的沉淀抑制劑。Tsunashima等[6]通過溶劑蒸發(fā)法用乳糖、EC和HPMC制備他克莫司的緩釋固體分散體。體外釋放研究表明，3種固體分散體均具有延長(zhǎng)的釋放曲線，由HPMC制備的制劑能夠增強(qiáng)并維持他克莫司的過飽和度高達(dá)24h，而不含HPMC的制劑在4h后過飽和度就迅速下降。在其他固體分散體制劑[18-19]中也能觀察到HPMC對(duì)藥物的沉淀抑制作用和口服吸收的改善。

除了用于固體分散體，HPMC也可用于脂質(zhì)制劑。磷蝦油（krill oil，KO）的有效成分為二十碳五烯酸（eicosapntemacnioc acid，EPA），在其S-SEDDS的研究中，HPMC被用作沉淀抑制劑[20]。KO/S-SEDDS口服給藥后，EPA 約 2～3h達(dá)到Cmax，與其他組相比，KO/S-SEDDS具有最高的口服吸收。還有很多S-SEDDS利用HPMC的沉淀抑制作用提高藥物的口服生物利用度[21]。此外，HPMC相對(duì)分子質(zhì)量對(duì)于藥物的沉淀抑制作用也有一定的影響[22]。

2.1.2 PVPPVP也是一種常見的沉淀抑制劑。為了提高環(huán)孢素A（cyclosporine A）的生物利用度，將不同種類的聚合物（HPC、PVP-VA64和PVP）作為沉淀抑制劑加入到其SEDDS制劑中制成S-SEDDS，其中PVP的作用最好。在體外透析實(shí)驗(yàn)中，PVP能夠有效地減緩藥物沉淀，且含有PVP的過飽和制劑最穩(wěn)定[23]。Chen等[24]發(fā)現(xiàn)含有0.5%PVP K17的S-SMEDDS在水性介質(zhì)中能夠抑制沉淀并維持靛玉紅（indirubin）濃度高達(dá)2h，且其生物利用度比不含PVP K17的制劑高1.3倍。不同相對(duì)分子質(zhì)量的PVP對(duì)于藥物有著不同的沉淀抑制作用[25-26]，PVP也可用作共晶[27]中的沉淀抑制劑。Brouwers等[28]評(píng)估了不同纖維素衍生物和PVP對(duì)難溶性藥物在人體腸液中穩(wěn)定性的影響，發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定程度依賴于藥物與聚合物的共同作用。

2.1.3 醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯文獻(xiàn) [29]報(bào)道，很少量的 HPMCAS（5mg·L-1）就能有效抑制塞來昔布（celecoxib）固體分散體的結(jié)晶。Pinto等[7]通過體外過飽和研究評(píng)估了HPMC以及HPMCAS-L、HPMCAS-M和HPMCAS-H對(duì)坎地沙坦西酯（candesartan cilexetil）固體分散體的沉淀抑制效果。結(jié)果表明，HPMCAS-M是所有聚合物中效果最好的沉淀抑制劑。有文獻(xiàn)利用溶劑轉(zhuǎn)移法[30]研究了17種具有不同結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)的聚合物、表面活性劑以及環(huán)糊精等輔料對(duì)于伊曲康唑（itraconazole）的沉淀抑制作用，發(fā)現(xiàn)只有HPMCAS效果最好，其固體分散體在溶出實(shí)驗(yàn)中能維持較高的過飽和度。

很多情況下會(huì)聯(lián)合使用幾種聚合物來增加晶體抑制效果以及制劑的穩(wěn)定性。例如，Xie等[29]使用HPMCAS/PVP制備塞來昔布固體分散體，改善了藥物釋放和結(jié)晶穩(wěn)定性。

2.2 表面活性劑

眾所周知，表面活性劑具有增加藥物溶解和降低過飽和度的能力。當(dāng)表面活性劑以超過其臨界膠束濃度（critical micelle concentration，CMC）加入過飽和溶液中時(shí)，藥物溶解的增加會(huì)導(dǎo)致過飽和度降低，從而抑制成核和晶體生長(zhǎng)。表面活性劑可以改善藥物分子的溶劑化，從而增加成核和晶體生長(zhǎng)期間溶劑化所需的活化能。一些常見的表面活性劑有聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯（polyethyleneglycol-15-hydroxystearate，Solutol HS15）[31]，十二烷基硫酸鈉（sodium dodecyl sulfate，SDS）[31]和 TPGS[32]等。

在固體分散體制劑中添加表面活性劑，不僅可以增加藥物與輔料的混合，還能改善固體分散體的潤(rùn)濕性，促使藥物溶解的增加和物理穩(wěn)定性的提高[33]。Beig等[34]制備了依托泊苷（etoposide）的TPGS固體分散體。高于 CMC（0.3g·L-1）的 TPGS 能夠增加依托泊苷的溶解度，且其固體分散體能夠到達(dá)較高的過飽和度。TPGS存在時(shí)能夠顯著增加依托泊苷在大鼠體內(nèi)的吸收。Brewster等[35]評(píng)估了不同表面活性劑在共溶劑法誘導(dǎo)的酸性介質(zhì)中對(duì)伊曲康唑過飽和溶液的穩(wěn)定能力。實(shí)驗(yàn)表明，伊曲康唑在沒有表面活性劑的情況下立即沉淀，表面活性劑的存在能夠維持較長(zhǎng)時(shí)間的過飽和度。

2.3 環(huán)糊精

CD是由α-D-吡喃葡萄糖單元與α-1，4-糖苷鍵連接在一起組成的環(huán)狀低聚糖，它們能夠在其腔內(nèi)捕獲各種大小合適的疏水藥物分子，形成包合物，改善藥物的物理化學(xué)性質(zhì)[36]，增加其溶解并降低過飽和度，從而降低成核和晶體生長(zhǎng)的速率。HP-β-CD和磺丁基醚-β-CD（sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBE-β-CD）已被廣泛應(yīng)用于藥物遞送系統(tǒng)。

Li等[37]研究了CD對(duì)姜黃素（curcumin，CUR）口服吸收的改善。實(shí)驗(yàn)通過共溶劑凍干的方法制備CUR-HP-β-CD，其溶出速率與溶解度相比于游離藥物均有顯著提高，且CD包合物的形成提高了姜黃素的口服生物利用度。

CD不僅有增溶作用，還能穩(wěn)定過飽和溶液。Brewster等[35]研究了 HP-β-CD 和 SBE-β-CD 對(duì)伊曲康唑過飽和溶液的穩(wěn)定作用，發(fā)現(xiàn)2種CD均能維持過飽和狀態(tài)高達(dá)2h，且CD對(duì)于過飽和溶液的穩(wěn)定作用優(yōu)于其他表面活性劑。從熱力學(xué)角度來說，CD可以增加表觀平衡溶解度，從而降低過飽和程度；動(dòng)力學(xué)上，它們還可以通過氫鍵與晶體相互作用，影響結(jié)晶過程。此外，CD可以增強(qiáng)水的黏附性，從而抑制結(jié)晶，延緩藥物沉淀。CD的作用通常歸因于包合物的形成，但CD也會(huì)與藥物形成非包合物，比如CD聚集體[38]。

綜上，不同的沉淀抑制劑可以通過不同的作用延緩藥物沉淀，從而維持過飽和狀態(tài)的穩(wěn)定。目前沒有定論哪個(gè)沉淀抑制劑效果最好，所以對(duì)于特定的藥物仍然需要具體評(píng)估，沉淀抑制劑的類型、相對(duì)分子質(zhì)量，以及與藥物的相互作用等因素均需要充分考慮。

3 藥物沉淀及其抑制機(jī)制

3.1 藥物沉淀（結(jié)晶）

藥物從過飽和溶液中沉淀實(shí)際上就是重結(jié)晶的過程。重結(jié)晶過程比較復(fù)雜，主要受到環(huán)境和溶液物理?xiàng)l件的影響，包括溶液組成、雜質(zhì)、成核、晶體生長(zhǎng)、溶液飽和度與過飽和度、溫度以及pH等。

過飽和溶液的特征在于其化學(xué)勢(shì)比飽和溶液高。從熱力學(xué)角度來看，化學(xué)勢(shì)的差異是藥物沉淀的主要驅(qū)動(dòng)力。藥物從過飽和溶液中結(jié)晶主要由2個(gè)過程組成：成核和晶體生長(zhǎng)。成核和生長(zhǎng)通常是同時(shí)發(fā)生的，物理?xiàng)l件決定了哪個(gè)過程占據(jù)主導(dǎo)因素。過飽和溶液中，溶解的溶質(zhì)分子首先形成小團(tuán)簇/聚集體（成核），然后生長(zhǎng)為宏觀晶體（晶體生長(zhǎng)）。盡管過飽和溶液中的藥物結(jié)晶是熱力學(xué)過程（Gibbs自由能降低），成核過程仍需要活化能。如果活化能過高，就不能形成新的晶體，即會(huì)出現(xiàn)亞穩(wěn)態(tài)的過飽和溶液。能夠維持一段時(shí)間而不結(jié)晶的過飽和濃度范圍被稱為亞穩(wěn)區(qū)，所以通過沉淀抑制劑來維持過飽和也可以看成是增加亞穩(wěn)區(qū)的范圍。

根據(jù)經(jīng)典成核理論，成核速率（J）可用公式1表示[39]：

其中，A指前動(dòng)力學(xué)因子，k為玻爾茲曼常數(shù)，T為絕對(duì)溫度，γ為界面自由能，v為分子體積，S為過飽和度。公式1假設(shè)成核是均質(zhì)的并且成核過程中形成的分子簇是球形的。

一旦溶液中的分子簇到達(dá)臨界大小，晶體生長(zhǎng)開始。臨界簇被定義為具有最大界面能的分子簇，此時(shí)的分子半徑被稱為臨界半徑，用r表示。晶體生長(zhǎng)基本上由2個(gè)步驟組成：1）分子從過飽和溶液擴(kuò)散到晶體表面；2）分子從晶體表面整合到晶格中。每個(gè)粒子的生長(zhǎng)速率（即半徑r的增加速率）符合公式2[40]：

其中，D為分子的擴(kuò)散系數(shù)，k+為表面整合因子，NA為阿伏伽德羅常數(shù)，C－Ceq為本體濃度與靠近分子簇表面的溶液濃度之間的差異（假設(shè)其表面與分子簇處于平衡狀態(tài)）。

3.2 沉淀抑制機(jī)制

3.2.1 氫鍵作用研究表明[41]，一些聚合物對(duì)藥物結(jié)晶的抑制可歸因于其對(duì)藥物成核的抑制。Raghavan等[42]研究了不同聚合物（HPMC、MC、PVP和PEG400）對(duì)醋酸氫化可的松（hydrocortisone acetate，HA）結(jié)晶過程的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沒有聚合物時(shí)藥物自發(fā)成核，而聚合物的存在抑制了藥物成核。在溶液中，藥物分子與聚合物分子締合形成藥物-聚合物氫鍵，增加了成核活化能，使得成核過程減緩。藥物-聚合物結(jié)合的強(qiáng)度決定了成核所需的時(shí)間。HA具有3個(gè)羰基（氫鍵受體）和2個(gè)羥基（氫鍵供體），由于HPMC富含羥基基團(tuán)，而PVP只有一個(gè)羰基，因此HPMC形成氫鍵的作用比PVP強(qiáng)，結(jié)晶抑制效果更好。

表面活性劑也可與藥物分子形成氫鍵，從而抑制藥物結(jié)晶。Raut等[43]研究了幾種難溶性藥物的TPGSSEDDS制劑，發(fā)現(xiàn)藥物和TPGS之間的氫鍵作用是沉淀抑制的主要因素。TPGS含有琥珀酸酯基團(tuán)，可作為氫鍵受體，其可與含有氫鍵供體的藥物分子結(jié)合并抑制其沉淀。已選藥物中，普羅布考（probucol）和卡馬西平（carbamazepine）具有極強(qiáng)的氫鍵供體，所以形成的氫鍵作用很強(qiáng)，因而沉淀較緩。而孕酮（progesterone）沒有氫鍵供體，立刻沉淀。

除了抑制成核，藥物-聚合物之間的氫鍵作用還能抑制晶體生長(zhǎng)。Xie等[44]發(fā)現(xiàn)硫酸沙丁胺醇（salbutamol sulfate）富含氫鍵供體，PVP與硫酸沙丁胺醇晶體表面的官能團(tuán)形成氫鍵的傾向較高，所以具有較強(qiáng)的晶體生長(zhǎng)抑制作用。在其他研究[45]中也發(fā)現(xiàn)硫酸沙丁胺醇與PVP之間能夠形成較強(qiáng)的氫鍵作用，并通過分子模擬得到證實(shí)[46]。

對(duì)于富含氫鍵供體（羥基、酰胺基等）的藥物，具有氫鍵受體的聚合物如PVP可通過聚合物-藥物氫鍵作用來抑制藥物沉淀；而富含氫鍵供體的聚合物如纖維素衍生物更適合含有氫鍵受體（羰基、酰胺基、硝基等）的藥物。此外，空間位阻的存在也可能導(dǎo)致聚合物與藥物的氫鍵結(jié)合能力減弱。

3.2.2 疏水作用研究表明，親脂性越高的聚合物能更有效地抑制藥物沉淀[47-48]。這是因?yàn)榫哂休^高親脂性的聚合物能更有效地吸附在晶體表面，從而增強(qiáng)抑晶作用。聚合物吸附過程取決于聚合物的性質(zhì)、溶劑的性質(zhì)以及吸附劑表面等因素。聚合物通過占據(jù)晶體表面的吸附位點(diǎn)抑制藥物分子從溶液整合到晶格中，吸附在晶體表面的聚合物形成吸附層，從而阻止藥物結(jié)晶。聚合物疏水性的提高可以增加聚合物在晶體表面的吸附，從而增強(qiáng)對(duì)藥物沉淀的抑制。

Rasenack等[49]發(fā)現(xiàn)HPMC、PVA和甲基羥乙基纖維 素（methyl hydroxyethyl cellulose，MHEC） 通 過 在晶體周圍形成吸附層而有效地抑制ECU-01（一種具有抗炎特性的低分子酶抑制劑）的晶體生長(zhǎng)。一些研究還證實(shí)親水性聚合物PEG不能吸附到晶體表面，因此沒有結(jié)晶抑制的能力[50]。Schram等[51]研究了疏水性不同的聚合物對(duì)非洛地平（felodipine）晶體生長(zhǎng)速率的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，極親水和極疏水的聚合物對(duì)晶體生長(zhǎng)抑制無效，而中等疏水性的聚合物的抑制效果最好。這可能是因?yàn)橛H水性聚合物更易與溶劑分子相互作用，而高度疏水的聚合物往往與其他單體單元相互作用。這2種情況都會(huì)降低聚合物對(duì)藥物晶體表面的吸附，減少其表面覆蓋率，從而降低其抑制作用。

3.2.3 聚合物相對(duì)分子質(zhì)量和鏈長(zhǎng)聚合物的相對(duì)分子質(zhì)量和鏈長(zhǎng)對(duì)結(jié)晶抑制的作用主要是通過影響其吸附能力實(shí)現(xiàn)的。相對(duì)分子質(zhì)量較高的聚合物通常比相對(duì)分子質(zhì)量較低的聚合物能更有效地維持過飽和狀態(tài)。Patel等[52]研究了不同相對(duì)分子質(zhì)量的 PVP K12、PVP K16-18、PVP K29-32對(duì)吲哚美辛過飽和溶液的晶體抑制作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PVP K29-32對(duì)吲哚美辛的吸附程度最大，能夠更好地抑制結(jié)晶。另一項(xiàng)研究中[53]，高相對(duì)分子質(zhì)量的PVP K90比低相對(duì)分子質(zhì)量的PVP K12和PVP K29-32抑制無定形非洛地平結(jié)晶的效果更好。

值得注意的是，具有高相對(duì)分子質(zhì)量的聚合物并不總是表現(xiàn)出最強(qiáng)的抑制作用。Xie等[44]評(píng)估了PVP K10、PVP K25、PVP K40 以及 PVP K360 對(duì)硫酸沙丁胺醇的抑制性能。對(duì)于相對(duì)分子質(zhì)量在 10000～40000范圍內(nèi)的PVP來說，PVP對(duì)晶體生長(zhǎng)的抑制作用隨著相對(duì)分子質(zhì)量的提高而增強(qiáng)（PVP K40＞PVP K25＞PVP K10），但是PVP K360（具有最高相對(duì)分子質(zhì)量，即360000）的抑制作用最弱。研究發(fā)現(xiàn)可能是由于PVP K360的空間位阻（大分子結(jié)構(gòu)），不容易吸附到晶體表面。

3.2.4 溶液黏度晶體生長(zhǎng)速率與溶液中特定化合物的擴(kuò)散速率成正比。溶液黏度增加，其擴(kuò)散速率降低，結(jié)晶減緩。然而，關(guān)于溶液黏度對(duì)于藥物結(jié)晶抑制的作用眾說紛紜。一些文獻(xiàn)（如文獻(xiàn)[54]）發(fā)現(xiàn)黏度的增加會(huì)降低擴(kuò)散速率，從而影響藥物沉淀；其他一些研究（如文獻(xiàn)[55]）則發(fā)現(xiàn)溶液黏度對(duì)于藥物結(jié)晶的抑制作用可以忽略不計(jì)。

藥物沉淀主要分為成核和晶體生長(zhǎng)，藥物沉淀的抑制主要是通過抑制其成核或者晶體生長(zhǎng)過程。藥物沉淀的抑制可以通過熱力學(xué)或動(dòng)力學(xué)實(shí)現(xiàn)。熱力學(xué)抑制主要是通過增溶作用提高藥物的表觀溶解度，從而降低過飽和度，抑制結(jié)晶速率。常見的通過熱力學(xué)作用抑制藥物沉淀的增溶劑包括表面活性劑、助溶劑和CD等。動(dòng)力學(xué)抑制則是通過抑制或延緩藥物沉淀來實(shí)現(xiàn)，當(dāng)聚合物用作藥物沉淀抑制劑時(shí)，主要是通過動(dòng)力學(xué)抑制起效，因?yàn)樗鼈兛梢耘c藥物相互作用或者改變?nèi)軇┑男再|(zhì)，從而干擾晶體成核或者生長(zhǎng)[56]。藥物沉淀的抑制作用取決于藥物、沉淀抑制劑和溶劑的性質(zhì)。沉淀抑制劑的濃度、相對(duì)分子質(zhì)量、結(jié)構(gòu)以及與藥物的相互作用等對(duì)沉淀抑制均有一定的影響[57]，所以在選擇沉淀抑制劑時(shí)需要綜合考慮這些因素。

4 過飽和的體外測(cè)定

為了評(píng)估藥物的過飽和潛力以及沉淀抑制劑的抑制能力，首先需要誘導(dǎo)過飽和。產(chǎn)生過飽和的方法有很多，包括溶劑蒸發(fā)法、溶劑轉(zhuǎn)移法（solvent-shift method）、pH轉(zhuǎn)移法（pH-shift method）、電位滴定法（potentiometric method）、不穩(wěn)定高能形式的溶出等，其中溶劑轉(zhuǎn)移法和pH轉(zhuǎn)移法最常見。

4.1 溶劑轉(zhuǎn)移法

溶劑轉(zhuǎn)移法也叫共溶劑淬滅法，是產(chǎn)生過飽和最常用且簡(jiǎn)單的方法[30,58]。該方法首先將藥物溶解在具有較大溶解度的溶劑中（多為有機(jī)溶劑），然后取出一部分（含有高濃度藥物）分散在水相中以形成過飽和態(tài)。這個(gè)方法中使用的溶劑有很多，包括乙醇[59]、二甲基亞砜（dimethylsulfoxide，DMSO）[58]、二甲基乙酰胺（dimethylacetamide，DMA）[60]、二甲基甲酰胺（dimethylformamide，DMF）[61]以及 PEG[62]等。已知藥物在水性介質(zhì)中的溶解度，通過調(diào)節(jié)共溶劑溶液中的藥物濃度或者溶液轉(zhuǎn)移的量，可以設(shè)定任何所需的初始過飽和度。值得注意的是，實(shí)驗(yàn)中需要考慮溶劑的加入對(duì)藥物的增溶作用。

溶劑轉(zhuǎn)移技術(shù)廣泛適用于水溶性差的藥物，其能夠以較高濃度溶解在有機(jī)溶劑中。由于藥物溶液的使用，過飽和的產(chǎn)生變得簡(jiǎn)單方便，而且僅需要用到很少量的化合物。因此，高通量的溶劑轉(zhuǎn)移法在早期藥物研究中很受歡迎。但是，溶劑轉(zhuǎn)移法的生物相關(guān)性仍有待研究。

4.2 pH轉(zhuǎn)移法

對(duì)于弱堿性藥物，可以用pH轉(zhuǎn)移法產(chǎn)生過飽和狀態(tài)。電離的弱堿性化合物的溶解度通常顯著高于其非電離形式。因此，將溶液pH從低于化合物pKa的值調(diào)至更高可以用于產(chǎn)生過飽和狀態(tài)。與溶劑轉(zhuǎn)移法相比，pH轉(zhuǎn)移法對(duì)于弱堿性化合物來說更具生物相關(guān)性，因?yàn)樗幬飶奈皋D(zhuǎn)移至小腸時(shí)發(fā)生的pH變化可能在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生過飽和。pH轉(zhuǎn)移法可以在一個(gè)隔室中進(jìn)行，例如，可在堿性藥物的酸性溶液中添加緩沖劑以增加溶液pH[63]。當(dāng)然，這種方法也可通過兩室模型實(shí)現(xiàn)[64]。還有文獻(xiàn)[65]使用pH轉(zhuǎn)移法研究不同聚合物對(duì)酮康唑（ketoconazole）溶出和重結(jié)晶行為的影響。

4.3 電位滴定法

用于研究可電離藥物過飽和現(xiàn)象的另一種方法是電位滴定法，也叫CheqSol方法[66]。電位滴定法提供了量化過飽和程度和持續(xù)時(shí)間的方法。簡(jiǎn)而言之，需要滴定藥物溶液，并在此期間測(cè)定溶液的pH和UV吸光度。開始時(shí)，調(diào)節(jié)溶液pH使得藥物以其電離形式完全溶解。然后添加一定量的滴定劑（堿性化合物用KOH，酸性化合物用HCl）反滴定溶液，形成不溶的非電離形式，產(chǎn)生過飽和以及隨后的沉淀。過飽和體現(xiàn)在表觀吸光度的增加，這通常由光學(xué)探針測(cè)定。一旦形成足夠量的沉淀物，溶液就趨于平衡，在此過程中微小的pH變化可用于計(jì)算中性物質(zhì)的濃度隨時(shí)間的變化。只要準(zhǔn)確知道藥物的pKa、濃度，以及滴定劑的總體積和濃度，就可使用質(zhì)量和電荷守恒方程計(jì)算[67]。

滴定過程中測(cè)定的濃度-時(shí)間曲線能夠更直觀地反映過飽和溶液到達(dá)的程度及持續(xù)時(shí)間。因此，CheqSol方法也可用于研究聚合物對(duì)可電離藥物的過飽和穩(wěn)定性的影響。

在實(shí)際應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)條件以及化合物的物理化學(xué)性質(zhì)選擇合適的方法。理論基礎(chǔ)的缺乏以及藥物開發(fā)的實(shí)驗(yàn)需要推動(dòng)了高通量過飽和度測(cè)定方法的發(fā)展。高通量測(cè)定方法能夠快速產(chǎn)生過飽和，同時(shí)僅消耗少量的化合物。過飽和的高通量測(cè)定通常與在線檢測(cè)技術(shù)相結(jié)合，從而產(chǎn)生即時(shí)結(jié)果。Warren等[68]聯(lián)合采用溶劑轉(zhuǎn)移法和濁度測(cè)量法，測(cè)定達(dá)那唑（danazol）在不同聚合物存在時(shí)的沉淀動(dòng)力學(xué)。

5 結(jié)語(yǔ)

過飽和的產(chǎn)生和穩(wěn)定常被用來改善難溶性藥物的體內(nèi)吸收，近年來對(duì)于SDDS的研究也越來越多。沉淀抑制劑已被廣泛用于維持體內(nèi)的過飽和狀態(tài)，從而改善藥物的生物利用度。雖然本綜述介紹了各種成功應(yīng)用SDDS的實(shí)例，但我們對(duì)過飽和知識(shí)的了解仍然存在很多空白，因此需要更多的基礎(chǔ)研究。沉淀抑制劑的合理選擇對(duì)過飽和制劑的開發(fā)尤為重要，但人們對(duì)其抑制機(jī)制方面的了解還有待提高，特別是在分子水平上。從技術(shù)角度來看，目前對(duì)沉淀動(dòng)力學(xué)和沉淀抑制機(jī)制的理解比較局限。因此，對(duì)于成核和晶體生長(zhǎng)過程中藥物和沉淀抑制劑之間相互作用的理解將會(huì)促使我們更有針對(duì)性地選擇沉淀抑制劑。從生物制藥的角度來看，關(guān)于胃腸生理學(xué)對(duì)體內(nèi)過飽和的影響尚不清楚，因此研究影響過飽和產(chǎn)生和穩(wěn)定的體內(nèi)因素對(duì)于SDDS的生物相關(guān)評(píng)估至關(guān)重要。對(duì)于過飽和概念的理解以及沉淀抑制劑的分類和抑制機(jī)制的研究，能幫助我們合理設(shè)計(jì)SDDS，并對(duì)水溶性差的藥物進(jìn)行更深入的探索和利用。