楊梅素及其衍生物研究進(jìn)展

楊沖 ，張良 ，宋曉峰 ，李峰 ，，李文保 ，，4*

（1. 中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院，山東 青島 266003；2. 青島海洋生物醫(yī)藥研究院，山東 青島 266071；3. 山東慈海醫(yī)療管理集團(tuán)，山東 濰坊262200；4. 青島海洋科學(xué)與技術(shù)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266071）

楊梅素（myricetin，MYR，1）化學(xué)名為3，5，7-三羥基-2-（3，4，5-六羥基苯基）-4H-1-苯并吡喃-4-酮，屬于黃酮類化合物，主要存在于藤茶莖葉或楊梅樹皮和樹葉中，其分子式為C15H10O8，相對(duì)分子質(zhì)量318.24，呈黃色針狀或顆粒狀結(jié)晶，易溶于乙腈、甲醇、乙醇等極性較大的溶劑中[1]。據(jù)報(bào)道，楊梅素及其衍生物具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、降血糖、鎮(zhèn)痛、保肝護(hù)肝等多種藥理活性[2-3]。目前，在其抗氧化功能及降低膽固醇功效上，歐美已開發(fā)出含楊梅素的保健品FYI[4]并上市，但國(guó)內(nèi)外均尚未見楊梅素及其衍生物作為新藥獲批上市或申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。為獲得具有成藥性的楊梅素衍生物，藥物化學(xué)家們針對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了大量?jī)?yōu)化工作，獲得了一些藥理活性和成藥性良好的衍生物。本文就楊梅素及其衍生物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 楊梅素合成及藥理活性研究

1.1 楊梅素的制備

楊梅素雖廣泛存在于天然植物中，但含量較少，且分離提取工藝?yán)щy，產(chǎn)率較低。在楊梅素的分離提取方面，近來報(bào)道，利用硫化鋅納米片作為一種新型固相萃取材料較傳統(tǒng)固相吸附劑硅膠顯示出更好的提取能力，具有良好的應(yīng)用前景[5]。方飛等[6]通過粉碎、靜置、提取等工藝從楊梅樹皮中獲得了楊梅苷，進(jìn)一步水解得到楊梅素；整個(gè)工藝收率較高，成本較低，操作簡(jiǎn)單且產(chǎn)物無需精制，適合工業(yè)化。

二氫楊梅素（2）與楊梅素結(jié)構(gòu)極其相似，在顯齒蛇葡萄葉等天然植物中含量高達(dá)30%[7]。國(guó)內(nèi)外化學(xué)家均有通過使用二氫楊梅素作為起始原料合成楊梅素的相關(guān)報(bào)道。圖1為以二氫楊梅素為起始原料的3種半合成楊梅素的途徑：方法一，二氫楊梅素在強(qiáng)堿條件下開環(huán)生成查爾酮，查爾酮經(jīng)Algar-Flynn-Oyamada（AFO）反應(yīng)生成楊梅素[8]；方法二，劉同方等[9]研究發(fā)現(xiàn)，加熱條件下，在吡啶溶液中二氫楊梅素2、3位脫氫氧化可生成楊梅素；方法三，將二氫楊梅素與醇類（甲醇或乙醇）混合，加入次氯酸鈉和催化劑（無水三氯化鋁或無水三氯化鐵），待反應(yīng)完全后繼續(xù)加入次氯酸鈉溶液，分離純化可得楊梅素[10]。

圖1 楊梅素的半合成方法Figure 1 Semi-synthesis of myricetin

1.2 楊梅素藥理活性研究

1.2.1 抗腫瘤活性Yang等[11]研究證實(shí)，楊梅素可以抑制JAR和JEG-3這2種絨毛膜癌細(xì)胞株的增殖，同時(shí)也可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡及調(diào)控細(xì)胞周期；研究發(fā)現(xiàn)，楊梅素可通過作用于絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)傳導(dǎo)通路，減弱惡性JAR和JEG-3細(xì)胞的侵襲和血管生成。另外，針對(duì)絨毛膜癌細(xì)胞，楊梅素與目前化療藥物依托泊苷及順鉑等聯(lián)用具有協(xié)同抗腫瘤細(xì)胞增殖作用。Shih等[12]探討了楊梅素對(duì)人肺腺癌細(xì)胞株A549的抗轉(zhuǎn)移作用，發(fā)現(xiàn)楊梅素一方面通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2和尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA），抑制腫瘤細(xì)胞黏附，且其抑制作用呈劑量和時(shí)間依賴性；另一方面通過抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2），協(xié)同抑制人肺癌細(xì)胞的侵入與轉(zhuǎn)移。Kumamoto等[13]研究發(fā)現(xiàn)，楊梅素與ATP競(jìng)爭(zhēng)靶向作用于Akt，通過抑制其磷酸化及Akt激酶活性來抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化。Phillips等[14]研究發(fā)現(xiàn)，楊梅素能通過抑制PI3K的活性，誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制原位胰腺腫瘤并減少其轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。Jiao等[15]研究顯示，用不同濃度的楊梅素（0 ～ 80 μmol · L-1）作用于人乳腺癌MCF-7細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)楊梅素能通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制人乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，楊梅素系通過調(diào)節(jié) PAK1/MEK/ERK/GSK3β/β-catenin/cyclin D1/PCNA/survivin/Bax-Caspase-3 的信號(hào)通路發(fā)揮作用。張秀娟等[16]研究發(fā)現(xiàn)，楊梅素可抑制肝癌HepG-2細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。郭海清等[17]研究表明，隨楊梅素濃度增加，肝癌HepG-2細(xì)胞凋亡率增加，經(jīng)線粒體途徑的促凋亡因子Bax蛋白表達(dá)量增加，同時(shí)抗凋亡因子Bcl-2蛋白表達(dá)量降低。Shiomi等[18]研究發(fā)現(xiàn)，楊梅素可抑制人結(jié)直腸癌HCT116細(xì)胞增殖，使其增殖周期滯留在G2/M期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。最近，Li等[19]對(duì)腺瘤樣結(jié)腸息肉?。╝denomatous polyposis coli，APC）基因突變小鼠長(zhǎng)期灌服楊梅素，發(fā)現(xiàn)該化合物具有較強(qiáng)的抑制結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的作用，其機(jī)制與化合物可抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡、調(diào)控GSK-3β和β-catenin信號(hào)通路及抑制腸黏膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生分泌炎癥因子有關(guān)。

1.2.2 降血糖活性Kang等[20]給禁食過夜后鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠經(jīng)口使用含楊梅素（100 mg · kg-1）或α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（40 mg · kg-1）的淀粉溶液，與對(duì)照組（即淀粉溶液中不含楊梅素或阿卡波糖）大鼠相比，接受楊梅素和阿卡波糖的大鼠餐后高血糖癥狀均得到緩解；楊梅素可通過抑制α-葡萄糖苷酶活性控制高血糖癥狀。Li等[21]研究表明，楊梅素是胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R）的激動(dòng)劑，具有調(diào)節(jié)血糖的功能，預(yù)測(cè)其可作為治療2型糖尿?。═2DM）的潛在候選藥物。

1.2.3 抗炎活性Lee等[22]研究表明，楊梅素可以抑制Akt、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路，減少腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，同時(shí)可抑制活性氧的產(chǎn)生。Cho等[23]研究表明，楊梅素能夠通過抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬細(xì)胞RAW264.7中NF-κB以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（TAT1）的磷酸化，以及誘導(dǎo)NF-E2相關(guān)因子（Nrf2）調(diào)控的血紅素氧合酶-1（HO-1）的表達(dá)來抑制促炎介質(zhì)的產(chǎn)生。

1.2.4 抗氧化活性有關(guān)楊梅素的抗氧化及清除自由基活性已有大量研究報(bào)道。趙麗等[24]通過1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，楊梅素清除 DPPH 自由基的 IC50為18.34 mg · L-1，優(yōu)于陽性對(duì)照藥蘆丁（IC50= 31.32 mg · L-1）。Qiu 等[25]研究表明，楊梅素可以阻滯新生鼠因缺血再灌注損傷而導(dǎo)致的心肌中超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性降低，使其活性升高，減少丙二醛（MDA）、活性氧簇（ROS）的生成。研究發(fā)現(xiàn)，楊梅素也可以阻止H2O2誘導(dǎo)的谷胱甘肽氧化[26]。此外，楊梅素可延長(zhǎng)缺乏線粒體超氧化物歧化酶（SOD2p）的酵母壽命，減緩其表現(xiàn)出的過早老化和氧化應(yīng)激敏感性。由此表明楊梅素可緩解衰老引起的氧化應(yīng)激，尤其是由線粒體內(nèi)源性防御所導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡。

1.2.5 其他活性楊梅素在降脂及治療神經(jīng)疾病方面也具有一定的作用。楊梅素等黃酮類物質(zhì)可抑制低密度脂蛋白氧化為氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），進(jìn)而減少ox-LDL攜帶的膽固醇在動(dòng)脈壁上的積存，改善血管功能，降低動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)[27]。阿爾茨海默病在分子水平上存在2種比較明顯的變化：一是細(xì)胞外β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）沉積，二是細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFT）[28]。通過DAPI染色法研究發(fā)現(xiàn)，楊梅素的抗氧化作用能夠減少Aβ1-42的產(chǎn)生并降低其構(gòu)象變化，提示楊梅素對(duì)阿爾茨海默病及局部缺血等神經(jīng)性疾病或具有防治作用[29]。Ma等[30]對(duì)抑郁小鼠長(zhǎng)期灌服楊梅素，發(fā)現(xiàn)其可通過介導(dǎo)小鼠海馬區(qū)抗氧化應(yīng)激而一定程度上影響腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平，進(jìn)而改善小鼠的抑郁癥狀。另外，新近研究發(fā)現(xiàn)，楊梅素等黃酮類物質(zhì)還具有一定的抗菌特性[31]。

2 楊梅素衍生物的設(shè)計(jì)、合成及活性研究

楊梅素分子具有多個(gè)酚羥基且呈平面結(jié)構(gòu)，水溶性和穩(wěn)定性均較差，導(dǎo)致其生物利用度不高，給藥途徑受限，以上缺陷極大限制了楊梅素的開發(fā)成藥。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者一方面通過制劑技術(shù)解決上述問題，如利用環(huán)糊精及其衍生物與楊梅素通過分子間非共價(jià)鍵形成超分子包合物[32]，或者開發(fā)制備成楊梅素微乳，從而改善楊梅素的水溶性及生物利用度；另一方面主要采用各種化學(xué)或生物合成手段對(duì)楊梅素分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以期獲得水溶性好、成藥性高的楊梅素衍生物。化合物活性研究表明，清除自由基、抗氧化活性主要取決于B環(huán)上的3個(gè)相鄰羥基，其C4'位羥基脫氫后生成羰基即可與鄰位羥基形成氫鍵；相比之下，A環(huán)上C7及C5羥基抗氧化活性相對(duì)較弱；C環(huán)中C2位與C3位間的雙鍵增強(qiáng)了與其相連的C3位羥基的抗氧化活性；研究發(fā)現(xiàn)，C2、C3位雙鍵有利于抑制腫瘤細(xì)胞增殖，C5、C7、C3'及C4'位羥基的存在提高了化合物抗腫瘤細(xì)胞增殖的活性，但C3位羥基減弱了抑制增殖的活性[33-34]。

2.1 楊梅素?；苌?/h3>

楊梅素全乙?；苌锟赏ㄟ^楊梅素在乙酸酐-吡啶[35]或乙酸酐-濃硫酸[36]作用下酯化得到。除了全乙酰化之外，區(qū)域選擇性的?；部赏ㄟ^酶促反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。Chebil等[37]認(rèn)為，對(duì)楊梅素等黃酮類化合物特定羥基位置進(jìn)行乙?；揎椇?，其穩(wěn)定性雖極大改善，但水溶性仍較差。孔琪[38]對(duì)楊梅素不同乙?；苌铮? ～5）及楊梅素進(jìn)行了體外抗菌活性測(cè)試：結(jié)果表明，上述楊梅素衍生物對(duì)供試細(xì)菌金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌的體外抗菌活性與楊梅素相比無顯著變化。

2.2 楊梅素甲基化衍生物

1956年，Hergert等[39]利用硫酸二甲酯與楊梅素反應(yīng)得到其6個(gè)羥基全甲基化的衍生物（6），但產(chǎn)率較低。2002年，Matsuda等[40]在氫化鈉的催化下，將楊梅素與碘甲烷反應(yīng)生成化合物6，該反應(yīng)產(chǎn)率較高且處理簡(jiǎn)單。該課題組完成楊梅素的全甲基化合成后，對(duì)楊梅素的單一或二羥基甲基化反應(yīng)條件進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以甲醇為溶劑，重氮甲烷的乙醚溶液為甲基化試劑，室溫反應(yīng)2h即可得到楊梅素的7位、4'位的單甲基化物（7 ～8）及少量3、7位，7、4'位的二甲基化物（9～10）和 7、3、4'位的三甲基化物（11）。課題組進(jìn)一步測(cè)試了甲基化衍生物6～11對(duì)大鼠醛糖還原酶的抑制活性，結(jié)果表明，化合物9的抑制活性（IC50=12 μmol·L-1）較楊梅素（IC50=29 μmol·L-1）有一定提高，但化合物 6 抑制活性（IC50＞ 100 μmol·L-1）明顯降低；進(jìn)一步研究表明，B環(huán)鄰苯三酚結(jié)構(gòu)可使化合物表現(xiàn)出較強(qiáng)活性，但C3位羥基取代后使活性降低，C5位羥基取代對(duì)活性基本無影響。

Xue等[41]以楊梅苷為原料，經(jīng)全甲基化后，水解失去鼠李糖苷得到裸露3-羥基的楊梅素全甲基化中間體，在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了一系列3位取代的衍生物，并測(cè)試了這些衍生物的抗癌活性。他們選用人乳腺癌Bcap-37細(xì)胞、人乳房腺瘤MDA-MB-231細(xì)胞對(duì)上述衍生物進(jìn)行篩選評(píng)價(jià)。MTT試驗(yàn)結(jié)果表明，針對(duì)Bcap-37 細(xì)胞，與陽性對(duì)照藥阿霉素（AMD，2.87 μmol·L-1）相比，化合物12和13具有較高抗腫瘤活性，IC50分別為 2.96 和 3.11 μmol·L-1；針對(duì) MDA-MB-231 細(xì)胞，化合物 14～19抑制 MDA-MB-231 的IC50分別為 2.16、2.90、3.03、3.87、3.40 和 3.75 μmol·L-1，表現(xiàn)出與阿霉素相近的抗腫瘤活性。

最近，肖維等[42]也在裸露3-羥基的楊梅素全甲基化中間體基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了12個(gè)楊梅素酰胺類衍生物。對(duì)3種不同植物來源的菌種的抗菌活性測(cè)試表明，化合物濃度均為 200 μg·L-1時(shí)，該系列衍生物均有一定抑菌活性，當(dāng)R為芐基時(shí)（即化合物20），抑菌活性最佳；當(dāng)R為苯基，且苯環(huán)4位取代基分別為-F（即化合物21）、-OCH3（即化合物22）、-CH2CH3（即化合物23）時(shí)，其對(duì)水稻白葉枯病菌的抑制率均高于90%；當(dāng)R為環(huán)烷基時(shí)（即化合物24～25），對(duì)水稻白葉枯病菌的抑制率高于同等濃度下的陽性對(duì)照藥葉枯唑（抑制率為72.85%）。研究表明，楊梅素3位取代基的電負(fù)性對(duì)抑菌活性有一定影響。

2.3 楊梅素醚化衍生物

Chen等[43]評(píng)估了楊梅素、二氫楊梅素及楊梅苷對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制活性，結(jié)果顯示，楊梅素表現(xiàn)出良好的抑制活性（IC50=319.3 μmol·L-1），而二氫楊梅素（IC50=633.9 μmol·L-1）和楊梅苷（IC50=837.7 μmol·L-1）抑制活性不及楊梅素。二氫楊梅素活性低于楊梅素，表明結(jié)構(gòu)中C環(huán)的雙鍵對(duì)化合物活性較為重要；楊梅苷可能是由于C環(huán)C3位缺乏羥基而導(dǎo)致活性低于楊梅素。因此，在保留C環(huán)雙鍵及C3位羥基基礎(chǔ)上，對(duì)楊梅素進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾?；谔?氧原子基團(tuán)的拆分機(jī)制-分析，在二醇分子的兩端進(jìn)行親核取代易離去基團(tuán)OTs，即先將對(duì)甲基苯磺酰氯（TsCl）與醇（ROH）反應(yīng)生成不同的對(duì)甲苯磺酸二醇酯，然后在弱堿條件下使OTs離去，醇鏈與楊梅素偶聯(lián)得到6個(gè)楊梅素醚化衍生物（26～31）。通過對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制活性篩選發(fā)現(xiàn)，B環(huán)C4'位引入聚乙二醇后抑制活性增加，活性關(guān)系表明引入聚乙二醇的衍生物 27（IC50=43.8 μmol·L-1）活性最好。而在C4'位引入氮取代基團(tuán)的衍生物30（IC50=41.1 mol·L-1）及衍生物 31（IC50=9.3 μmol·L-1）顯示出更好的α-葡萄糖苷酶抑制活性，且較陽性對(duì)照藥阿卡波糖（IC50=720.3 μmol·L-1）活性顯著提高。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以 50 mg·kg-1的劑量口服給藥，化合物 31 可以顯著降低正常及鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠的餐后血糖水平。該課題組亦對(duì)化合物31的抗菌活性進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果表明，化合物31對(duì)供試植物細(xì)菌（蠟狀芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、白菜軟腐病菌、大腸埃希菌）均有強(qiáng)抑制活性，其抗菌效果優(yōu)于楊梅素以及陽性對(duì)照藥氨芐青霉素[44]。

2.4 楊梅素磺酸衍生物

樊獻(xiàn)俄等[45]設(shè)計(jì)合成了楊梅素磺酸衍生物及其相應(yīng)的鹽類化合物。實(shí)驗(yàn)表明，楊梅素磺酸鹽衍生物具有治療和預(yù)防心腦血管疾病的功能。首先以1 μmol·L-1血管收縮劑-血栓素A2類似物U46619收縮血管，然后累積加入不同劑量的藥物（0.3、1、3、10、30、100、300、1 000 μmol·L-1），觀察 SD 大鼠心腦血管的舒張反應(yīng)，得到藥物對(duì)收縮劑的舒張曲線，探討受試藥楊梅素磺酸鹽對(duì)離體大鼠冠脈（CA）及腦基底動(dòng)脈（BA）血管的影響。結(jié)果表明，在離體大鼠腦基底動(dòng)脈環(huán)上，楊梅素磺酸鈉（32）的 EC50為 (0.34±0.05) μmol·L-1，其對(duì)U46619所介導(dǎo)的SD大鼠腦基底動(dòng)脈的收縮有舒張作用；研究還發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶（JAK1、JAK2、JAK3 及 TYK2）是藥物的分子作用靶點(diǎn)，20 μmol·L-1楊梅素磺酸鈉對(duì)酪氨酸激酶JAKl、JAK2、JAK3及TYK2的抑制率分別為65.6%、103.3%、102.5%和97.6%，具有較強(qiáng)的抑制作用。

2.5 楊梅素糖苷化衍生物

糖苷化是重要的結(jié)構(gòu)修飾方法。楊梅素的碳鏈骨架含多個(gè)羥基，在羥基上引入糖基，能夠很大程度上改善楊梅素化合物的水溶性、生物利用度以及穩(wěn)定性。楊梅素的糖苷化衍生物主要由酶促反應(yīng)或糖苷化反應(yīng)合成獲得。糖苷化合成涉及多個(gè)官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)，步驟繁瑣，且區(qū)域選擇性不高。高選擇性的糖基轉(zhuǎn)移酶可以很好地解決化學(xué)合成法的短板，因此，近年來生物酶促反應(yīng)成為研究的重點(diǎn)。

Bertrand等[46]在2006年使用從腸膜明串珠菌NRRL B-512F中分離的葡聚糖蔗糖酶和腸系膜明串珠菌NRRL B-23192中分離的交替蔗糖酶催化葡萄糖與楊梅素發(fā)生糖基化反應(yīng)，分別得到B環(huán)上3位楊梅素葡萄糖衍生物（33）及4位楊梅素葡萄糖衍生物（34）。楊梅素糖基化反應(yīng)前后的HPLC色譜圖分析結(jié)果表明，3、4位的糖基化修飾在一定程度提高了楊梅素的水溶性。

Shimizu等[47]申請(qǐng)了關(guān)于改善體內(nèi)楊梅素吸收和增強(qiáng)抗氧化能力的糖類衍生物的專利。通過將一個(gè)葡萄糖基、鼠李糖等其他單糖與楊梅素的C3'及C3位置的羥基縮合，得到取代位置不同的2類楊梅素單糖衍生物。體內(nèi)外抗氧化實(shí)驗(yàn)表明，該類衍生物可以更有效地發(fā)揮抗氧化作用，且不同程度地改善了楊梅素的水溶性及體內(nèi)吸收。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，C3'取代衍生物抗氧化活性較低，表明B環(huán)鄰苯三酚結(jié)構(gòu)對(duì)于抗氧化活性的必要性。此外，該專利報(bào)道，該類衍生物對(duì)過氧化物導(dǎo)致的細(xì)胞老化及炎癥具有潛在防治效果。

2.6 楊梅素其他衍生物

Polyakov等[48]通過對(duì)楊梅素進(jìn)行一系列的取代反應(yīng)，獲得了楊梅素衍生物（見圖2）。溶解度測(cè)試表明，新衍生物的水溶性大幅改善，尤以化合物35最為明顯。但由于此類結(jié)構(gòu)修飾方式對(duì)楊梅素本身結(jié)構(gòu)變動(dòng)過大，導(dǎo)致該類新衍生物在抗癌、抗菌、抗氧化及抗結(jié)核活性測(cè)試中均不及楊梅素，未能繼續(xù)進(jìn)行成藥性研究。

圖2 Polyakov等設(shè)計(jì)的楊梅素衍生物合成路線Figure 2 Synthetic route for myricetin derivatives designed by Polyakov et al

3 結(jié)語

結(jié)腸炎模型具有良好的抑制作用，療效確切，重復(fù)性好；經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，其療效顯著高于作為對(duì)照的楊梅素、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪和阿司匹林；給藥期間，動(dòng)物體質(zhì)量增長(zhǎng)良好，未出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，小鼠灌胃給藥急性毒性實(shí)驗(yàn)顯示半數(shù)致死劑量（LD50）大于5g · kg-1，具有良好的安全性。進(jìn)一步的作用機(jī)制研究表明，M10能夠明顯抑制由于外界炎癥因子刺激產(chǎn)生的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應(yīng)激反應(yīng)；另外，M10在抑制慢性炎癥同時(shí)，也具有阻斷炎癥轉(zhuǎn)化為癌癥的作用，為腫瘤預(yù)防及治療藥物的開發(fā)提供了基礎(chǔ)。

楊梅素作為一種天然的黃酮類活性成分，具有廣泛的藥理活性，且毒性較小，但其水溶性、生物利用度以及穩(wěn)定性較差影響了楊梅素的開發(fā)應(yīng)用。因此如何對(duì)楊梅素進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)改造，既能保留并增強(qiáng)其藥理活性，又能提高其水溶性、生物利用度以及穩(wěn)定性，成為目前楊梅素開發(fā)的關(guān)鍵和難點(diǎn)。為解決這些問題，藥物化學(xué)家們針對(duì)楊梅素結(jié)構(gòu)進(jìn)行了大量?jī)?yōu)化工作，獲得了一些藥理活性更好、成藥性更強(qiáng)的衍生物?？梢韵嘈?，楊梅素類天然產(chǎn)物的開發(fā)具有重要的應(yīng)用前景與現(xiàn)實(shí)意義。

基于曲顯俊教授課題組的前期研究[49]，為改善楊梅素水溶性低、穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)，近來，本課題組在楊梅素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行了一系列糖基化修飾，設(shè)計(jì)合成了多個(gè)楊梅素二糖衍生物（結(jié)構(gòu)通式為36），通過對(duì)這些楊梅素糖類衍生物進(jìn)行體內(nèi)外生物活性篩選，發(fā)現(xiàn)其中通過二糖修飾的楊梅素衍生物M10具有高效低毒的成藥價(jià)值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，M10對(duì)小鼠潰瘍性