社區(qū)獲得性金黃色葡萄球菌肺炎合并鐮刀菌感染一例

張 建 楊夢(mèng)琪 翟京宇

金黃色葡萄球菌(Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus, MSSA)所致社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)通常起病急，來(lái)勢(shì)兇猛，病情進(jìn)展快，具有趨向于危重化的臨床特征。而鐮刀菌是條件致病菌，是一種土壤中常見(jiàn)的腐生菌，可引起侵襲性或局限性的感染。近20年來(lái)免疫抑制患者如惡性血液病、骨髓移植、實(shí)體器官移植、化療、嚴(yán)重的燒傷等由鐮刀菌引起的侵襲性和播散性感染逐漸增多[1-2]。而非免疫抑制患者，國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)鐮刀菌侵襲性或者播散性感染的報(bào)道，僅有數(shù)例外傷后創(chuàng)面或者皮膚、黏膜的局限性鐮刀菌感染報(bào)道[3-4]。本文報(bào)道1例CAP病例，患者為非免疫抑制患者，在侵襲性MSSA肺部感染的基礎(chǔ)上同時(shí)合并侵襲性鐮刀菌感染，現(xiàn)報(bào)道如下。

病例資料

患者男，57歲，因“咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛2周，加重伴發(fā)熱4 d，于2018年5月9日收入，2周前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，少量白粘痰，自服頭孢類(lèi)抗生素、感冒顆粒，癥狀未改善，逐漸出現(xiàn)胸悶，雙側(cè)脅肋部針刺樣疼痛，深吸氣時(shí)明顯?？人浴⑿赝粗饾u加重，于入院前4 d發(fā)熱，最高體溫達(dá)39.0 ℃，入院時(shí)神志清，精神差，T: 39.0 ℃，P: 190次/min，R:44次/min ，BP: 100/72 mmHg，雙肺呼吸音粗，聞及濕性啰音，腹軟無(wú)壓痛，雙下肢無(wú)浮腫。全身皮膚無(wú)皮疹及破潰。胸部CT示雙肺多發(fā)斑片狀密度增高影，呈團(tuán)簇狀分布，見(jiàn)圖1，心電圖：異位心律，心房撲動(dòng)(2︰1下傳)。血?dú)夥治觯?吸氧濃度 29.00%，體溫 39.0 ℃)pH 7.49，PaCO226.40 mmHg，PaO261.40 mmHg，BE -2.20 mmol/L，SaO292.60%，HCO3-23.20 mmol/L。全血細(xì)胞分析+CRP: 白細(xì)胞 6.49×109/L，紅細(xì)胞 4.56×1012/L，血紅蛋白 154.00 g/L，血小板計(jì)數(shù) 80.00×109/L，淋巴細(xì)胞百分比 11.14%，中性粒細(xì)胞百分比 84.24%，嗜酸細(xì)胞百分比 0.04%，單核細(xì)胞百分比 4.54%，C-反應(yīng)蛋白260.20 mg/L。 降鈣素原(PCT) 76.53 ng/ml，次日復(fù)查PCT>100 ng/ml。 NT-proBNP 3 543.00 pg/ml。糖化血紅蛋白5.5%。血生化：天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 97.20 IU/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 41.60 IU/L，總膽紅素 24.60 μmol/L，非結(jié)合膽紅素 10.90 μmol/L，膽堿酯酶 3 870.00 IU/L，尿素氮 8.2 mmol/L，肌酐96.6 μmol/L，肌酸激酶 4 292.50 IU/L，肌酸激酶同工酶 17.14 IU/L，乳酸脫氫酶 1 194.00 IU/L，葡萄糖 6.33 mmol/l，尿素氮8.20 mmol/l，肌酐96.60 μmol/L，總蛋白 53.70 g/L，白蛋白 27.80 g/L，乳酸 3.00 mmol/L，堿性磷酸酶 39.00 IU/L，鉀 3.43 mmol/L，鈉 127.50 mmol/L，氯96.00 mmol/L，鈣 1.98 mmol/L，無(wú)機(jī)磷 0.60 mmol/L。凝血測(cè)定：PT 15.2 s，APTT 43.8 s，F(xiàn)IB 5.57 g/L，DD 2.9 μg/ml；腹部B超：慢性膽囊炎，肝胰脾雙腎未見(jiàn)明顯異常。心臟彩超：主動(dòng)硬化，室壁運(yùn)動(dòng)正常。

依據(jù)2016年中國(guó)CAP診斷與治療指南及重癥CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：此患者社區(qū)發(fā)??；起病急；咳嗽、咳痰、胸悶伴發(fā)熱；肺部啰音；白細(xì)胞不高但中性粒細(xì)胞百分比增高、C-反應(yīng)蛋白明顯增高、PCT顯著增高；肺部CT雙肺對(duì)稱(chēng)非均一浸潤(rùn)病灶呈實(shí)變趨勢(shì)，多發(fā)斑片狀密度增高影；呼吸頻率大于30次/min、血尿素氮大于7.14 mmol/L、氧合指數(shù)小于250、多肺葉浸潤(rùn)；依據(jù)sepsis3.0膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：此患者氧合指數(shù)小于300(2分)；血小板計(jì)數(shù)小于100(2分)；膽紅素大于20(1分)初步診斷為重癥社區(qū)獲得性肺炎，膿毒癥。再次追問(wèn)病史患者訴此次起病前1周有拔牙史，治療予補(bǔ)液、氧療、呼吸支持、經(jīng)驗(yàn)性抗感染予亞胺培南西司他丁鈉1.0 g Q 8 h、鹽酸莫西沙星0.4 g Qd以覆蓋革蘭氏染色陰性菌、厭氧菌及敏感陽(yáng)性菌，經(jīng)治療后患者自覺(jué)精神好轉(zhuǎn)，PCT較前明顯下降(6.35 ng/ml)，但仍有發(fā)熱，體溫38～39 ℃，治療5 d后復(fù)查肺CT示雙下肺病變較前有吸收，但雙上肺病變進(jìn)展，病灶出現(xiàn)空腔影，見(jiàn)圖2?？紤]初始治療雖有效，但發(fā)熱未退并且肺部病變進(jìn)展，此時(shí)痰培養(yǎng)及2套血培養(yǎng)(需氧)、(厭氧)均回報(bào)：MSSA。故明確診斷為MSSA膿毒癥、MSSACAP，予目標(biāo)性抗感染治療，調(diào)整為肺組織濃度較高的利奈唑胺 600 mg Q 12 h聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦 4.5 g Q 6 h，觀(guān)察患者體溫下降到38 ℃左右、呼吸道及全身癥狀好轉(zhuǎn)，又出現(xiàn)頸背部紅色斑疹、皮膚干燥、瘙癢明顯。此次調(diào)整治療后6 d復(fù)查肺部CT提示肺部病灶進(jìn)一步進(jìn)展，見(jiàn)圖3，為明確病原菌及進(jìn)一步診斷及治療，行電子支氣管鏡檢查示：支氣管黏膜炎性改變。肺泡灌洗液曲霉菌半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)陽(yáng)性，同時(shí)痰真菌培養(yǎng)回報(bào)提示：茄病鐮刀菌，見(jiàn)圖4。1-3β-D葡聚糖(G試驗(yàn))：<10 pg/ml。血清曲霉菌半乳甘露聚糖(GM試驗(yàn))：<0.25 μg/ml。(0～0.65 陰性，0.65～0.85灰區(qū)，>0.85陽(yáng)性)TB-IGRA 16.5 pg/ml，參考區(qū)間(0～14)。提示合并真菌感染，調(diào)整治療為注射用伏立康唑0.4 Q 12 h負(fù)荷劑量；0.2 g Q 12 h維持、兩性霉素B 25 mg Qd，療程7 d，在治療第5天時(shí)，患者體溫正常，精神恢復(fù)，食欲增加，各項(xiàng)炎性指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，肺部病變逐漸吸收，見(jiàn)圖5，予出院，出院后患者繼續(xù)口服伏立康唑和利奈唑胺片，后電話(huà)隨訪(fǎng)訴癥狀明顯改善，體溫未再反復(fù)，未再出現(xiàn)咳嗽咳痰等呼吸道癥狀，臨床療效評(píng)估為痊愈。

圖1患者胸部CT圖

圖2復(fù)查肺CT圖

圖3調(diào)整治療6天后復(fù)查肺部CT圖

圖4痰真菌培養(yǎng)

圖5肺部CT圖

討 論

本例患者起病急，病情危重，符合2016年中國(guó)CAP重癥肺炎及2018中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，入院時(shí)PCT 70以上，次日升至>100，有拔牙史，經(jīng)亞胺培南西司他丁鈉、莫西沙星經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療后PCT快速下降，病情趨于平穩(wěn)，但仍有高熱，痰、血培養(yǎng)均為MSSA，MSSA CAP及MSSA膿毒癥診斷明確，予調(diào)整抗感染治療，予組織濃度較高的利奈唑胺治療后體溫?zé)釀?shì)下降，但仍有中度發(fā)熱，肺部CT見(jiàn)雙側(cè)肺野內(nèi)見(jiàn)散在、多發(fā)斑點(diǎn)狀、大片絮狀滲出及實(shí)變，邊緣模糊，分布無(wú)明顯規(guī)律性，部分較大病灶內(nèi)可見(jiàn)“充氣支氣管征”；雙肺病變進(jìn)展，在大片實(shí)變病灶內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)大小不等空洞性病變，洞壁厚薄不均，以薄壁為主，未見(jiàn)液平，經(jīng)過(guò)MSSA目標(biāo)性治療后病情相對(duì)平穩(wěn)，但體溫仍不能降至正常，復(fù)查CT肺部空洞性病灶反增大，考慮在MSSA肺炎基礎(chǔ)上合并二重感染可能性不除外，氣管鏡檢查肺泡灌洗液GM實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，提示肺部空洞型病變內(nèi)繼發(fā)曲霉菌感染不除外，最終痰培養(yǎng)鑒定為鐮刀菌感染，給予伏立康唑及兩性霉素B抗真菌治療后患者體溫正常、炎癥指標(biāo)進(jìn)一步好轉(zhuǎn)、肺部病變趨于吸收，最終痊愈出院。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、治療后反應(yīng)及微生物學(xué)依據(jù)，難以用單一菌感染解釋所有病情變化及治療后的反應(yīng)，綜合考慮，此患者為復(fù)數(shù)菌感染的可能性大。

鐮刀菌是土壤中常見(jiàn)的腐生真菌，是一種條件致病菌，可以引起侵襲性或局限性感染。在人類(lèi)病理學(xué)中最常見(jiàn)的鐮刀菌屬包括茄病鐮刀菌(F.solani)、串珠鐮刀菌(F.moniliforme) 、尖孢鐮刀菌(F.oxysporum)和細(xì)枝鐮刀菌(F.fujikuroi)[7]。在免疫功能良好的宿主，臨床表現(xiàn)相對(duì)溫和，主要引起局部感染；免疫抑制宿主常引起鐮刀菌肺病，普通抗菌治療無(wú)效。在白血病患者、實(shí)體器官移植受者和異體骨髓移植等高危人群間，鐮刀菌是第二大常見(jiàn)病原菌，僅此于曲霉菌[8]。侵襲性鐮刀菌所致的侵襲性感染多發(fā)生于免疫功能缺陷或免疫功能抑制的患者[9-10]，侵襲性鐮刀菌病的病死率極高，即使采取適當(dāng)?shù)膹?qiáng)化治療措施仍高達(dá)50%以上[7，11]，歐洲臨床微生物感染疾病學(xué)會(huì)指定的透明絲孢霉菌診療指南中指出：60%～80%播散性鐮刀菌感染患者出現(xiàn)皮膚損害[12]。此外，鐮刀菌播散性感染多引起肺部感染、腦膿腫和泌尿系感染，極少出現(xiàn)鐮刀菌性心內(nèi)膜炎[13-15]。鐮刀菌病診斷由宿主、臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及病理學(xué)組成，實(shí)驗(yàn)室診斷只能通過(guò)血培養(yǎng)確立[16]。臨床特點(diǎn)多為持續(xù)不規(guī)則發(fā)熱，抗菌治療無(wú)效；診斷標(biāo)準(zhǔn)為實(shí)驗(yàn)室檢查痰直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，BAL發(fā)現(xiàn)菌落，真菌培養(yǎng)陽(yáng)性，G試驗(yàn)2次陽(yáng)性，不同于曲霉菌屬，40.0%～75.0%的鐮刀菌感染病例可以在血標(biāo)本中培養(yǎng)出鐮刀菌[17]；組織病理檢查為確診依據(jù)。鐮刀菌病能否得到有效治療取決于能否早期診斷。及早診斷及合理有效的治療對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后至關(guān)重要，實(shí)時(shí)定量PCR等快速的檢測(cè)方法常用于鐮刀菌的早期診斷[18-20]?？拐婢改贤扑]伏立康唑或兩性霉素B作為侵襲性鐮刀菌病的治療選擇[21-22]，并有研究指出兩性霉素B治療惡性血液病患者的侵襲性鐮刀菌感染有效率高達(dá)45%～47%，伏立康唑治療鐮刀菌感染的有效率為45%～47%[23-24]。而泊沙康唑亦可作為初始治療或二線(xiàn)治療[25-26]。此外鐮刀菌感染多繼發(fā)于免疫功能受損的患者，免疫狀態(tài)在治療中也很關(guān)鍵，粒細(xì)胞輸注或糾正免疫功能可能會(huì)獲得更好的療效。

此病例社區(qū)發(fā)病，除心律失常(房撲)外，無(wú)其他特殊病史，為非免疫抑制宿主，皮膚未發(fā)現(xiàn)癤腫等皮損，發(fā)病前拔牙可能為MSSA血流感染繼發(fā)肺部侵襲性感染的誘發(fā)因素。MSSA致病力強(qiáng)，經(jīng)血流引起肺部播散性侵襲性損害，病情兇險(xiǎn)、在肺部侵襲性MSSA感染基礎(chǔ)上合并了侵襲性鐮刀菌感染。文獻(xiàn)報(bào)道近年來(lái)鐮刀菌引起的真菌性肺炎發(fā)病率大幅度上升，白血病是目前為止最易合并鐮刀菌肺炎的疾病，造血干細(xì)胞移植治療后的發(fā)生率可達(dá)0.2%～2.0%[9]。此病例無(wú)糖尿病、無(wú)長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、無(wú)放化療史、無(wú)血液系統(tǒng)惡性腫瘤等侵襲性真菌感染的高危因素，屬非免疫抑制宿主，在非免疫缺陷成年人罹患社區(qū)獲得性肺炎中鐮刀菌感染十分罕見(jiàn)，此前尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。發(fā)病機(jī)制考慮可能為機(jī)體感染后免疫力低下，氣道及肺局部免疫屏障破壞，鐮刀菌通過(guò)氣溶膠的形式被氣道吸入，移行到肺部空洞病灶，局部繁殖繼而引起肺部侵襲性感染，導(dǎo)致在病情趨于平穩(wěn)、炎癥指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)的情況下肺部病灶反而擴(kuò)大，持續(xù)發(fā)熱。此病例提示我們雖然是非免疫抑制宿主，也常常會(huì)面臨病情復(fù)雜多變，臨床治療困難的情況，尤其是面對(duì)CAP病原菌可能存在復(fù)雜性、多重性的特點(diǎn)。因此在非免疫抑制患者CAP的臨床診治過(guò)程中，如果遇到初始經(jīng)驗(yàn)性治療療效欠佳，或者雖然有明確的病原菌經(jīng)目標(biāo)性治療后病情反復(fù)的患者，仍需考慮到二重感染或者復(fù)數(shù)菌感染的可能，應(yīng)根據(jù)臨床具體情況留取患者的合格痰、氣管鏡下呼吸道分泌物、灌洗液、經(jīng)皮肺活檢等標(biāo)本，通過(guò)涂片、培養(yǎng)或者病原體宏基因檢測(cè)等方法獲得病原學(xué)依據(jù)，采取針對(duì)目標(biāo)病原體有效的治療方案，才能達(dá)到臨床痊愈的效果。