重癥支氣管哮喘的診治進展

王東輝 張 方

重癥哮喘約占所有哮喘患者的5%～10%，但是由于其頻繁發(fā)作和治療困難，給患者的身體和經濟帶來了巨大的負擔，而對重癥哮喘的診斷和治療也是醫(yī)生面臨的巨大難題。近年來隨著研究的深入，我們對重癥哮喘的診斷和治療也愈來愈清晰。

一、重癥哮喘診斷

目前對這種ICS+LABA聯合治療無效的哮喘還沒有統(tǒng)一的命名。有不同的術語來描述這種哮喘，如“Difficult Asthma，Therapy-Resistant Asthma，Difficult-to-Treat Asthma，Refractory Asthma，Severe Asthma”。而目前最被普遍接受的是“Severe Asthma”，即重癥哮喘。

2014年歐洲呼吸學會和美國胸科學會(ERS/ATS)指南將重癥哮喘定義為：在哮喘診斷明確的前提下，需要大劑量吸入糖皮質激素另加一種控制性藥物 (和/或全身激素)，以防止其變成“未控制哮喘”，或在這種治療下仍表現為“未控制哮喘”[1]。2017年中華醫(yī)學會呼吸分會哮喘學組結合中外學者觀點制定的《重癥哮喘診斷與處理中國專家共識》中將重癥哮喘定義為：在過去的一年中，需要使用全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)建議的第4級或第5級哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現為“未控制哮喘”。另外還強調了重癥哮喘分為兩種情況，一種是第4級治療方案可以維持控制，但降級治療會失去控制；另一種是第4級治療不能維持控制，需要采用第5級治療[2]。診斷重癥哮喘可分為3個步驟：

1. 明確哮喘診斷：診斷需符合GINA和我國哮喘診治指南的標準。

2. 識別未控制哮喘，滿足下列四個標準中一條即可認為是未控制哮喘：①癥狀控制差：哮喘控制問卷評分>1.5，哮喘控制測試評分<20，或符合GINA定義的未控制；②頻繁急性發(fā)作：前一年需要2次或以上連續(xù)使用全身性激素(每次3 d以上)；③嚴重急性發(fā)作：前一年至少1次住院、進入重癥監(jiān)護室或需要機械通氣；④持續(xù)性氣流受限：盡管給予充分的支氣管舒張劑治療，第1秒用力呼氣容積(FEV1)<80%預計值，同時第1秒用力呼氣容積和用力肺活量的比值(FEV1/FVC)低于正常值下限。

3. 排除其它因素導致的未控制哮喘：①患者的依從性不好，不能規(guī)律使用藥物，不能規(guī)范使用吸入裝置；②患者長期處于危險因素之中，如長期吸煙，長期生活工作在變應原暴露的環(huán)境中；③患者的哮喘共存疾病沒有得到有效的治療，如胃食管反流、鼻炎、慢性鼻竇炎等。

二、臨床表型

對重癥哮喘的臨床分型還沒有統(tǒng)一的標準，但是臨床分型對于選擇何種治療及判斷治療的反應性是十分重要的。根據《重癥哮喘診斷與處理中國專家共識》，重癥哮喘的臨床表型可分為五種：早發(fā)過敏性哮喘，晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細胞炎癥性哮喘，頻繁急性發(fā)作性哮喘，持續(xù)氣流受限性哮喘，肥胖相關性哮喘，各型具體特征，見表1[2]。

表1 重癥哮喘的臨床特征及其可能的標志物和對激素治療的反應性

注：Th：輔助T細胞；FeNO：呼出氣一氧化氮；IL：白細胞介素；IgE：免疫球蛋白E；FVC：用力肺活量

三、治療進展

由于重癥哮喘對中高劑量的ICS+LABA聯合治療的反應性較差，我們對這部分患者進行治療時需要改變治療策略，采用新的治療手段，比如靶向治療、支氣管熱成形術、甲氨蝶呤、大環(huán)內酯類抗生素等。

1. 靶向治療

(1)抗IgE治療：抗IgE治療的單抗有奧馬珠單抗(Omalizumab)和 Ligelizumab。Omalizumab是一種人源性單克隆抗體。Normansell等[3]分析了25篇關于Omalizumab臨床試驗后得出結論：在ICS的基礎上加用Omalizumab，可以有效降低哮喘急性加重次數和住院率，與安慰劑相比，Omalizumab可以使部分患者減少ICS用量甚至是停用激素。而且Omalizumab的治療效果具有持續(xù)性，在使用Omalizumab治療6年后，效果仍舊可以維持4年[4]。在副作用方面，一個長達9年的臨床研究表明，長期的Omalizumab治療不會增加哮喘患者發(fā)生嚴重不良反應的風險[5]。我國于2017年批準Omalizumab上市。Ligelizumab也是人源性抗IgE單克隆抗體，但是他與IgE的親和力比Omalizumab要強50倍。臨床試驗表明，Ligelizubmab更能有效減少血漿中游離的IgE，且沒有發(fā)生嚴重的不良反應[6]，效果也優(yōu)于Omalizumab[7]。

(2)抗IL-4受體(IL-4R)治療：Dupilumab是拮抗IL-4R的單克隆抗體，可以減少激素依賴性重癥哮喘患者的口服激素用量，同時減少哮喘急性加重次數，改善肺功能[8]。與標準治療相比，在ICS+LABA的基礎上加用Dupilumab，可以使難治性哮喘患者的生活質量得到提高[9]。

(3)抗IL-5/IL-5受體(IL-5R)治療：目前拮抗IL-5的單克隆抗體有美泊利單抗(Mepolizumab)、Reslizumab，拮抗IL-5R的有Benralizumab。2015年，Mepolizumab在美國和歐洲被批準用于重癥嗜酸性粒細胞哮喘的治療。Mepolizumab可以減少哮喘急性加重次數，減少50%的口服激素用量以及提高生活質量[10-12]。而且，Mepolizumab治療的安全性與安慰劑相比沒有差異[13]。Reslizumab可以顯著降低痰及外周血中嗜酸性粒細胞的數量，改善肺功能，減少急性加重次數，而且3mg/kg的劑量所產生的效果甚至優(yōu)于100 mg固定劑量的Mepolizumab[14]。Benralizumab在兩個Ⅲ期臨床試驗中都證實了可以減少重癥哮喘的急性加重次數[15-16]。

(4)抗IL-13/IL-13受體(IL-13R)治療：以IL-13/IL-13R為靶點的單抗有 Lebrikizumab和 Tralokinumab。在Ⅱ期試驗中發(fā)現，Lebrikizumab可以改善肺功能、降低哮喘急性發(fā)作次數[17]。臨床Ⅲ期試驗中，也發(fā)現了在血清骨膜蛋白和外周血嗜酸性粒細胞較高的患者中，哮喘急性加重次數是顯著減少的[18]。相比于 Lebrikizumab，Tralokinumab的表現不盡人意，Ⅱ期試驗中只能稍微改善患者的肺功能[19]，Ⅲ期試驗中沒有到達研究的主要終點[20]。

(5)抗IL-17受體(IL-17R)治療：Brodalumab是以IL-17R為靶點的單克隆抗體，但是在臨床試驗中并沒有表現出優(yōu)于安慰劑的效果[21]。對于Brodalumab是否可以用于重癥哮喘的治療，仍需開展更多的臨床試驗。

(6)針對肥大細胞的治療：伊馬替尼(Imatinib)作為一種酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制肥大細胞的分化。在一項納入了62例重癥哮喘患者的臨床試驗中，Imatinib可以降低氣道高反應性，減少氣道肥大細胞計數和類胰蛋白酶的釋放。在肺功能方面，試驗組的第1 s用力呼氣容積比安慰劑組增加50 ml[22]。

(7)其它靶向藥物：除了上述靶向藥物外，還有以TNF-α為靶點的Infliximab、Golimumab、Etanercept，以IL-1為靶點的Canakinumab，以IL-2為靶點的Daclizumab，以C5a為靶點的Eculizumab以及以PGD2受體為靶點的Fevipiprant 。這些靶向藥物在臨床Ⅱ期或Ⅲ期試驗中都表現出了不錯的效果。

由于哮喘是一個異質性疾病，即使屬于同一種炎癥細胞表型的患者，他們之間仍然存在著差異。在使用藥物治療時，這種差異性便凸顯出來。如何針對特定的人群選擇合適的靶向藥物是我們醫(yī)生應該慎重考慮的，而生物標志物則可以作為一個參考來指導我們的治療。對于抗IgE治療來說，血漿中高水平的IgE無疑是一種合適的標志物，而且有研究發(fā)現第一年治療過程中IgE水平下降與第二年Omalizumab的療效是相關的。外周血嗜酸性粒細胞計數、FeNO及血漿骨膜蛋白聯合應用時也可以作為一個可靠的指標[23-25]。血漿骨膜蛋白一直被認為是抗IL-13治療的標志物，擁有高水平的血漿骨膜蛋白患者對Lebrikizumab的反應更好[18]。此外FeNO可以作為一個反應Tralokinumab治療效果的標志物[20]?？笽L-5/IL-5R治療的適應證是重度嗜酸性粒細胞哮喘，當外周血嗜酸性粒細胞>300/μl時，Mepolizumab治療的效果會更好[10, 26]。Reslizumab和Benralizumab治療的最佳適應證分別是外周血嗜酸性粒細胞>400/μl和>300/μl[27-28]。而當外周血嗜酸性粒細胞>300/μl時，Dupilumab同樣可以產生顯著的效果[29]。但是目前可供我們用于篩選特定患者的生物標志物還很少，更多的標志物尚待發(fā)掘，比如Brodalumab在臨床試驗中并沒有產生明顯的效果，或許是因為我們沒有選擇到合適的人群。而且，未來多個標志物聯合應用的效果會比未來單一的生物標志物更能幫助我們篩選患者。各種靶向藥物的生物標志物及治療效果歸納，見表2。

2. 支氣管熱成形術(bronchothermoplastic, BT)： 在哮喘患者中，支氣管平滑肌在炎癥的刺激下可以出現增生肥大，導致氣管口徑變小，呼出氣流受限。BT則是一種利用射頻能量減少氣道平滑肌數量，從而達到擴張氣道、改善氣流受限的物理療法。國外有學者對190例使用BT治療的患者進行了5年的隨訪研究，發(fā)現在5年的時間里，患者的急性加重次數降低了44%，急診就診率下降了78%，而且患者能夠從治療中持續(xù)獲益[30]。另有一個研究對300個使用BT治療前后的支氣管組織活檢樣本進行分析，發(fā)現BT可以顯著減少支氣管平滑肌、神經內分泌上皮細胞和神經節(jié)數量，這與臨床癥狀的改善是一致的[31]。國內學者林江濤等[32]同樣進行了一項對12例重度哮喘患者實施BT的研究，結果證實BT可以減少重度哮喘急性發(fā)作次數，降低住院率。BT已于2014年在我國被批準用于重癥哮喘的治療。BT的適應證有：①重度哮喘，中高劑量ICS+LABA治療后仍難以達到哮喘控制，需采用GINA建議的第5級治療；②中高劑量ICS+LABA治療可以控制癥狀，但因存在嚴重不良反應而無法堅持足夠劑量的藥物治療；③糖皮質激素依賴或抵抗的重癥哮喘患者[33]。

表2 主要的靶向藥物及其生物標志物和治療效果

3. 甲氨蝶呤： 甲氨蝶呤常常用于類風濕關節(jié)炎的治療。由于哮喘與類風濕關節(jié)炎都屬于慢性炎癥性疾病，使用甲氨蝶呤也是治療哮喘的一種選擇。一項研究表明，甲氨蝶呤可以減少重癥哮喘患者的口服激素用量，但是對肺功能的改善無明顯效果[34]。另外一個納入了61例患者的研究同樣發(fā)現了，甲氨蝶呤可以使15%的患者口服激素用量平均減少8.43 mg，但副作用高達31%[35]?？偟膩碚f，目前使用甲氨蝶呤來治療哮喘的臨床證據還是有限的。

4. 大環(huán)內酯類抗生素： 大環(huán)內酯類抗生素不僅具有抗菌作用，還有抗炎作用，盡然目前大環(huán)內酯類治療哮喘的機制還不明確。最近一個關于大環(huán)內酯類臨床試驗共納入了420例患者(阿奇霉素組217例，安慰劑組203例)，并進行了長達1年的觀察。結果發(fā)現阿奇霉素可以減少哮喘急性加重次數，并顯著提高生活質量[36]。更重要的是，阿奇霉素可以同時降低嗜酸性粒細胞哮喘和非嗜酸性粒細胞哮喘的急性加重次數[36]。

盡管重癥哮喘是目前醫(yī)學面臨的巨大難題，但是新藥物和新技術的開展給重癥哮喘患者帶來了新的期望。臨床上在選擇治療策略時一定要結合患者的具體情況和生物標志物來采取個性化治療。未來，我們一定可以找到更加有效、更加安全、更加經濟的方法來治療重癥支氣管哮喘。