美沙拉秦聯(lián)合腸胃寧治療潰瘍性結(jié)腸炎療效及對TGF-β1、IGF-1的影響

沈秉正 祝成亮 胡振夏 李丹 王娜 陳瑩 李景 喻研

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）是一種能導致結(jié)腸和直腸炎癥和潰瘍的疾病，主要癥狀為腹痛、腹瀉，也可同時伴有體重減輕、發(fā)燒和貧血等癥狀，并發(fā)癥包括巨結(jié)腸、電解質(zhì)紊亂、腸梗阻等。該病病程漫長，常反復發(fā)作，按疾病活動性不同分為活動期與緩解期，本病可見于任何年齡，但20～40歲最為多見。以前，我國UC的發(fā)病率較低，但近20年該病的發(fā)病率和患病率呈快速上升趨勢［1］。目前認為，UC與遺傳、地域、環(huán)境、飲食習慣、兒童早期暴露以及腸道菌群等因素有密切關系［2］。臨床實際工作中常用5-氨基酸氧酸、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑控制炎癥。有研究顯示，UC與結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展有關［3-5］，需要對UC患者進行積極有效的治療。美沙拉秦通過抑制與炎癥密切相關的前列腺素的合成、炎性介質(zhì)白三烯的形成以及血小板活動因子的合成從而對腸黏膜的炎癥起顯著抑制作用。我國傳統(tǒng)醫(yī)學中醫(yī)將本病歸屬中醫(yī)“痢疾”“久痢”和“腸澼”等范疇［6］，腸胃寧具有健脾益腎、溫中止痛、澀腸止瀉功效，常用于腸功能紊亂、UC等癥。本研究觀察單藥治療組（美沙拉秦）與聯(lián)合用藥組（美沙拉秦＋腸胃寧）治療UC的療效及測定治療前、后兩組患者血清細胞因子（TGF-β1及IGF-1）水平，探究中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)合用藥在治療UC中的優(yōu)勢。

資料與方法

一、一般資料

選取2015年3月至2017年6月于武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科就診且診斷為UC的并進行藥物治療的成年患者。

納入標準：①于武漢大學人民醫(yī)院首診并確診為初發(fā)型潰瘍性結(jié)腸炎；②參考中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組制定的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》［7］；③病理診斷依照《中國炎癥性腸病組織病理診斷共識意見》中的相關標準［8］。

排除標準：①合并嚴重心、肝、肺、腎臟疾??；②患有嚴重感染；③患有糖尿?。虎芑加衅渌陨砻庖咝约膊』颊撸ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化病等）；⑤妊娠及哺乳期婦女；⑥對研究所涉及的藥物和/或藥物中的輔料過敏者；⑦合并除消化系統(tǒng)之外其他腫瘤者；⑧凝血功能障礙或出血體質(zhì)者；⑨1個月內(nèi)使用過激素和/或免疫抑制劑。

按照隨機數(shù)字表法選取符合上述納入標準，并且不符合排除標準的UC患者44例，參研的患者分為單一藥物治療組與聯(lián)合用藥治療組兩組，前者共20例（男性12例、女性8例），后者共24例（男性13例、女性11例）。選取16例健康人為正常對照組，檢測并比較患者治療前后血清細胞因TGF-β1及IGF-1水平。所有對象均知情同意，所涉及的研究均符合倫理學相關要求。

二、治療方案

單一藥物組僅服用美沙拉秦腸溶片（商品名：莎爾福；進口藥品注冊證號：H20150124；生產(chǎn)企業(yè)：德國 Losan Pharma GmbH 公司），0.5 g/片，3次/天，口服。聯(lián)合用藥組除口服上述藥物外，加用腸胃寧片（國藥準字：Z20003348；生產(chǎn)企業(yè)：河南省新四方制藥有限公司），1.2 g/片，3次/天，口服。

三、研究方案

納入本研究的所有患者于治療前及口服藥物治療8周后采集血液樣本（約6 mL）置于肝素抗凝管中，立即 4℃冷凍離心（2 800 rmp，8 min），吸取上層清液分裝于無菌管中并存于超低溫冰箱中備用。細胞因子水平測定嚴格按照ELISA試劑盒說明書中的要求進行，每個樣本平行測定三次。

四、療效判定

藥物治療后的效果綜合患者臨床表現(xiàn)、腸鏡及病理檢查結(jié)果判定。具體標準如下［9］：①完全緩解：按照治療方案完成藥物治療后臨床癥狀完全消失，腸鏡檢查顯示腸黏膜基本正常，血管紋理恢復；②部分緩解：按照治療方案完成藥物治療后臨床癥狀緩解或部分癥狀消失，經(jīng)腸鏡檢查炎癥較輕，血管紋理欠清晰、形態(tài)不規(guī)整；③無緩解或加重：按照治療方案完成藥物治療后患者癥狀和/或腸鏡檢查于治療前相比無明顯改善或更加嚴重?？傆行蕿橥耆徑夂筒糠志徑獾幕颊呷藬?shù)在對應研究組總?cè)藬?shù)中所占比例。

五、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0進行分析，正常對照及納入本研究的患者血清中TGF-β1及IGF-1水平用表示。兩組患者間治療前后血清TGF-β1及IGF-1水平比較采用獨立樣本t檢驗；同組患者口服藥物治療前后，血清細胞因子水平的比較采用配對t檢驗；總有效率用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、一般資料

選取2015年3月至2017年6月于武漢大學人民醫(yī)院就診且符合納入標準的患者共44例，其中單藥治療組20例，聯(lián)合用藥組24例?；颊呓y(tǒng)計資料見表1。

表1 兩組患者基本情況比較

二、兩組患者藥物治療后臨床療效比較

單一藥物治療組總有效率為50.00%，聯(lián)合用藥治療組總有效率為79.17%，聯(lián)合用藥組臨床總有效率明顯高于單一藥物組，且差異具有統(tǒng)計學意義。詳見表2。

表2 兩組患者治療后臨床治療效果對比［例（%）］

三、兩組患者治療前后血清中細胞因子分析

兩組患者治療前TGF-β1及IGF-1水平差異無統(tǒng)計學意義（t=0.62，P=0.54；t=0.52，P=0.60）。與治療前比較，兩組患者經(jīng)過藥物治療后血清細胞因子TGF-β1及IGF-1水平均升高，差異具有統(tǒng)計學意義（單一藥物組：t=-4.16，P=0.001；t=-14.32，P=0.000）（ 聯(lián)合 用藥 組：t=-8.49，P=0.000；t=-26.70，P=0.000）。較之于單一用藥組，聯(lián)合用藥組TGF-β1及IGF-1水平變化更加顯著，其差異具有統(tǒng)計學意義（t=-2.73，P=0.009；t=-11.02，P=0.000）。詳見表3。

表3 兩組患者藥物治療前后血清細胞因子含量分析（ng/L，

表3 兩組患者藥物治療前后血清細胞因子含量分析（ng/L，

注：P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義

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討論

以往我國UC的發(fā)病率不高，大多數(shù)患者病情較輕或癥狀不典型。隨著我國經(jīng)濟高速發(fā)展以及社會工業(yè)化水平的大幅度提高，該病的發(fā)病率與患病率已呈明顯上升趨勢，因此，急需安全、有效、經(jīng)濟的臨床治療方法?，F(xiàn)代西方醫(yī)學對UC的發(fā)病原因及機制進行了廣泛的研究，但缺乏共識。一般認為易感基因、免疫功能缺陷、環(huán)境因素等綜合影響激活了非特異性炎癥細胞，產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)與相關的細胞因子導致腸黏膜損傷，最終發(fā)展成UC?，F(xiàn)代西方醫(yī)學常常采用抗微生物、抗炎、調(diào)節(jié)腸道菌群、免疫抑制等方法進行治療，起效快，療效確切，然而單用化學藥品其不良反應有累積效應，同時復發(fā)率較高。我國傳統(tǒng)醫(yī)學認為UC屬于“泄滯”“下利”“腸澼”“滯下”“久痢”等，一般認為該病多因外感濕熱邪毒、情志失調(diào)、飲食不節(jié)，損傷脾胃，濕熱留滯大腸，壅滯氣血，損傷經(jīng)絡，特別是濕熱、瘀滯是UC難以完全治愈、停藥后容易復發(fā)的主要原因［10-11］。傳統(tǒng)中醫(yī)學一貫強調(diào)辨證施治，使用不同藥材間的合理配伍使其具有抗氧化、胃腸道黏膜保護、調(diào)節(jié)自身免疫、平衡內(nèi)環(huán)境、調(diào)整結(jié)腸運動等功效［11］。中西醫(yī)結(jié)合治療UC能夠?qū)崿F(xiàn)西藥和中藥的優(yōu)勢互補。

TGF-β超家族與細胞的生長、粘附、遷移、增殖及凋亡密切相關。其中，TGF-β1所占比例最高，且在炎癥反應中發(fā)揮重要的作用。胥靖域等［12］研究表明：TGF-β1與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生、發(fā)展有密切的相關性。其與腸纖維化有協(xié)同作用，可激活間質(zhì)細胞促使其增殖與聚集［13］。TGF-β還能通過NF-κB、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）等途徑參與相關的信號通路，從而影響腫瘤和血管形成［14］。

IGF-1是由70個氨基酸組成的單鏈多肽，有內(nèi)分泌、自分泌及旁分泌特性，主要由肝細胞合成和分泌，對人體的生長發(fā)育具有生理調(diào)節(jié)功能，是一類促進細胞生長、具有胰島素類似的代謝效應的細胞因子。IGF-1受營養(yǎng)狀態(tài)、激素、遺傳等多因素的調(diào)節(jié)，在炎性疾病、心血管疾病、代謝疾病及腫瘤等的病理生理過程具有重要的作用。對于患有UC的患者，IGF-1可能通過與細胞表面有關受體的結(jié)合，影響與能量代謝有關的信號通路（如葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白、己糖激酶）［15-16］。

本研究通過ELISA測定治療前后血清細胞因子水平，發(fā)現(xiàn)兩組患者經(jīng)過藥物治療后，TGF-β和IGF-1的水平均升高，其中，聯(lián)合用藥組升高的幅度更大，更接近于正常對照組中細胞因子含量。因此，經(jīng)過治療后，TGF-β和IGF-1的水平與正常組更接近，相應的臨床總有效率也更高。通過臨床研究，采用美沙拉秦與腸胃寧聯(lián)合用藥治療初發(fā)型UC，臨床總有效率明顯高于單用美沙拉秦。實驗研究還發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，兩組患者經(jīng)過藥物治療后，患者血清中與UC有關的細胞因子TGF-β及IGF-1均升高，但聯(lián)合用藥組變化更大，提示中西藥聯(lián)用能更好地能減輕患者的炎癥反應，從而提高臨床治療效果。隨著研究的深入及臨床樣本量的積累，以及相關細胞因子生理功能進一步的揭示，中西醫(yī)結(jié)合治療潰瘍性結(jié)腸炎有望出現(xiàn)新的更大的突破。