我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)政策執(zhí)行路徑研究
——基于史密斯政策執(zhí)行過(guò)程模型

林偉臻，劉 平

(福建醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，福建福州350122)

仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“一致性評(píng)價(jià)”)是指對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)[1]。仿制藥一致性評(píng)價(jià)是藥品注冊(cè)改革中的核心環(huán)節(jié)，有助于推動(dòng)我國(guó)制藥行業(yè)的供給側(cè)改革，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)升級(jí)。2012年1月，國(guó)務(wù)院發(fā)布《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》(國(guó)發(fā)[2012]5號(hào))提出全面提高仿制藥質(zhì)量，分期分批開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)，為我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作定下基調(diào)[2]。2015年8月18日，由國(guó)務(wù)院印發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》提出，到2018年底要完成《國(guó)家基本藥物目錄》中2007年10月1日前批準(zhǔn)的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。2016年3月5日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration,CFDA)轉(zhuǎn)發(fā)了國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》[3]，一致性評(píng)價(jià)工作正式拉開(kāi)帷幕。此次評(píng)價(jià)涉及化學(xué)藥品批準(zhǔn)文號(hào)范圍廣，時(shí)間緊，任務(wù)重，對(duì)整個(gè)制藥行業(yè)，乃至整個(gè)醫(yī)藥、醫(yī)療、醫(yī)保行業(yè)都有巨大影響。筆者運(yùn)用史密斯政策執(zhí)行過(guò)程模型分析我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的政策執(zhí)行過(guò)程中面臨的問(wèn)題，并提出政策建議，為更好地推進(jìn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作提供借鑒。

一、理論基礎(chǔ)與國(guó)外藥物再評(píng)價(jià)政策沿革

(一)史密斯政策執(zhí)行過(guò)程模型基本內(nèi)容

史密斯在《政策執(zhí)行過(guò)程》一文中提出了描述政策執(zhí)行過(guò)程及影響政策執(zhí)行因素的理論模型。史密斯認(rèn)為，政策執(zhí)行過(guò)程涉及大量政策相關(guān)要素，其中理想化的政策、執(zhí)行主體、目標(biāo)群體、政策環(huán)境為四個(gè)主要因素[4]。理想化的政策，指政策制定者所想達(dá)到的理想化的政策形式、類(lèi)型、范圍等。執(zhí)行主體，指政府機(jī)構(gòu)中負(fù)責(zé)政策執(zhí)行的單位，包括組織機(jī)構(gòu)與人員，執(zhí)行者的能力與信念等都會(huì)直接影響政策執(zhí)行結(jié)果。目標(biāo)群體，即政策對(duì)象，泛指由于特定的政策決定而必須調(diào)整其行為的群體。環(huán)境因素，即與政策執(zhí)行相關(guān)聯(lián)的因素，包括政治環(huán)境、經(jīng)濟(jì)環(huán)境、文化環(huán)境、歷史環(huán)境等。上述四個(gè)要素之間相互影響、相互作用，政策執(zhí)行過(guò)程就是處理四個(gè)要素的緊張狀態(tài)使其走向平緩狀態(tài)的過(guò)程，而這一過(guò)程的結(jié)果又反饋到政策修定或制定新政策上，使政策在此過(guò)程中不斷完善(圖1)[5]。

圖1 史密斯政策執(zhí)行過(guò)程模型

(二)美國(guó)和日本藥物再評(píng)價(jià)政策沿革

20世紀(jì)60年代“反應(yīng)?！笔录呱嗣绹?guó)的《Kefauver-Harris法案》[6]，該法案要求制造商在新藥上市前必須向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)提供證明安全性和有效性的臨床試驗(yàn)信息。但是在1962年該法案出臺(tái)之前上市的藥品都沒(méi)有經(jīng)過(guò)有效性審查，于是FDA在60年代后期開(kāi)展了“藥物有效性研究項(xiàng)目”(Drug Efficacy Study Implementation)，對(duì)1962年之前上市的3 000多個(gè)藥品進(jìn)行有效性評(píng)估[7]。該項(xiàng)目由FDA與美國(guó)國(guó)家科學(xué)院、國(guó)家學(xué)術(shù)理事會(huì)合作，要求制藥商在1967年1月14日前提交藥物有效性證據(jù)，組織國(guó)家級(jí)科學(xué)家對(duì)1962年之前上市的藥物做出有效性報(bào)告，截至1984年共完成了3 443個(gè)藥物的評(píng)價(jià)?！禟efauver-Harris法案》規(guī)定仿制藥也必須進(jìn)行藥物臨床安全性和有效性研究，大量的研發(fā)費(fèi)用導(dǎo)致仿制藥失去了價(jià)格優(yōu)勢(shì)，市場(chǎng)份額大幅萎縮。在此背景下，《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專(zhuān)利期補(bǔ)償法案》于1984年應(yīng)運(yùn)而生，簡(jiǎn)化了仿制藥申請(qǐng)，采用以原研藥為參比制劑進(jìn)行的生物等效性試驗(yàn)(bioequivalency，BE)作為臨床有效性的依據(jù)。同時(shí)出臺(tái)了《橙皮書(shū)》詳細(xì)收錄了FDA批準(zhǔn)藥物的活性成分、劑型、適應(yīng)癥等信息，并基于生物藥劑分類(lèi)系統(tǒng)提出了口服制劑生物等效豁免的理念，極大便利了仿制藥的申請(qǐng)。FDA于1990年成立了專(zhuān)門(mén)的仿制藥辦公室，以加強(qiáng)評(píng)審力量，2012年探索建立了企業(yè)付費(fèi)制度[8]，由仿制藥企業(yè)支付審評(píng)相關(guān)費(fèi)用，F(xiàn)DA承諾達(dá)到特定的審評(píng)績(jī)效目標(biāo)，有效解決了仿制藥的審評(píng)積壓。為了防止企業(yè)申請(qǐng)數(shù)據(jù)造假，F(xiàn)DA對(duì)臨床研究機(jī)構(gòu)實(shí)施定期和不定期的現(xiàn)場(chǎng)檢查，確保其符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practice,GCP)和藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(Good Laboratory Practice, GLP)的要求；在企業(yè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)實(shí)施批準(zhǔn)前檢查，加大藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Manufacturing Practices，GMP)的現(xiàn)場(chǎng)檢查力度和違規(guī)懲處力度，以保障仿制藥質(zhì)量。

日本進(jìn)行過(guò)3次藥品再評(píng)價(jià)工程，分別是藥效再評(píng)價(jià)、質(zhì)量一致性再評(píng)價(jià)以及藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)[9]，由厚生勞動(dòng)省主導(dǎo)，國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所、醫(yī)藥品醫(yī)療器械管理局等多部門(mén)共同負(fù)責(zé)實(shí)施。1971年進(jìn)行的藥效再評(píng)價(jià)工程，評(píng)價(jià)對(duì)象是1967年9月前審批的藥品，基于企業(yè)提交的證明材料，由“藥事食品衛(wèi)生審議會(huì)”審議。此次評(píng)價(jià)耗時(shí)17年，共進(jìn)行了29次再評(píng)價(jià)工作，評(píng)價(jià)約8 000個(gè)品種，并于1980年4月將藥品再評(píng)價(jià)制度寫(xiě)入《藥事法》[10]。質(zhì)量一致性再評(píng)價(jià)開(kāi)始于1984年，依靠文獻(xiàn)檢索的基礎(chǔ)調(diào)查，結(jié)合企業(yè)提交證明文件進(jìn)行審議，評(píng)價(jià)對(duì)象是1967年10月-1980年3月批準(zhǔn)上市的包含新有效成分、新處方、新功效、新用量、新劑型和新工藝的藥品[11]。1998年開(kāi)始藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程與我國(guó)目前進(jìn)行的仿制藥一致性評(píng)價(jià)最為相近，對(duì)市場(chǎng)上所有的仿制藥(主要是口服固體制劑)進(jìn)行質(zhì)量一致性和有效性再評(píng)價(jià)，采用體外溶出試驗(yàn)作為生物等效性評(píng)價(jià)的手段，由企業(yè)開(kāi)展試驗(yàn)，厚生省對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行審批。厚生省還安排了第三方復(fù)核，對(duì)已通過(guò)評(píng)價(jià)的藥品進(jìn)行不定期質(zhì)量核查，并且將溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯編為“醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集”公布，方便企業(yè)開(kāi)展研究。這項(xiàng)工程一直延續(xù)到2011年，共評(píng)價(jià)了706個(gè)化學(xué)藥品、4 588個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)。通過(guò)這項(xiàng)工程極大促進(jìn)了企業(yè)對(duì)生產(chǎn)工藝與處方的研究投入，保證了仿制藥的品質(zhì)，推動(dòng)整個(gè)行業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)。

二、我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)政策執(zhí)行過(guò)程分析

(一)理想化的政策

史密斯模型中的理想化的政策包括：政策形式、政策類(lèi)型、政策淵源、政策范圍以及受到的支持度和社會(huì)認(rèn)同度等[12]。就仿制藥一致性評(píng)價(jià)而言，理想化的政策指圍繞一致性評(píng)價(jià)工作的各項(xiàng)政策法規(guī)、指導(dǎo)意見(jiàn)及實(shí)施細(xì)則，一致性評(píng)價(jià)從提出到目前進(jìn)入攻堅(jiān)階段，政策在執(zhí)行過(guò)程中不斷完善，但政策設(shè)計(jì)仍存在一些不足。

1.期限設(shè)置較緊，缺乏緩沖期。2016年5月CFDA發(fā)布289個(gè)列入基藥目錄的仿制藥品種，要求在2018年底完成評(píng)價(jià)工作，時(shí)間為31個(gè)月，期限設(shè)置較緊。美國(guó)和日本在政策推進(jìn)過(guò)程中都設(shè)置了一定的緩沖期，美國(guó)評(píng)估和結(jié)果公布分兩階段，日本更是分三階段對(duì)仿制藥的藥效和質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。首先，BE試驗(yàn)難度較大，耗時(shí)長(zhǎng)。一個(gè)品種的仿制藥從藥學(xué)研究到完成生物等效性試驗(yàn)耗時(shí)約16～24個(gè)月，美國(guó)一次性通過(guò)BE試驗(yàn)的成功率在50%左右，按此成功率我國(guó)的制藥企業(yè)開(kāi)展的BE試驗(yàn)面臨較大失敗風(fēng)險(xiǎn)，一旦失敗不僅耗費(fèi)大量人力物力，而且無(wú)法保證在規(guī)定期限完成一致性評(píng)價(jià)。其次，政策完善的過(guò)程一定程度上擠占任務(wù)期限。不管對(duì)于CFDA還是大部分制藥企業(yè)，都是第一次開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作，在本階段一致性評(píng)價(jià)工作任務(wù)提出之后，配套的指導(dǎo)方案未及時(shí)跟進(jìn)，例如：評(píng)價(jià)的程序、參比制劑的選擇等，企業(yè)試錯(cuò)成本大，不敢盲目開(kāi)展工作，而政策完善的過(guò)程又會(huì)耗費(fèi)一定時(shí)間，使得開(kāi)展評(píng)價(jià)的期限更為緊迫。最后，一致性評(píng)價(jià)品種多，臨床資源匱乏。289個(gè)評(píng)價(jià)品種，涉及藥品批準(zhǔn)文號(hào)多達(dá)17 396個(gè)，涉及藥品生產(chǎn)企業(yè)1 816個(gè)，而有資質(zhì)的評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)僅數(shù)百家，盡管目前對(duì)生物等效性試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)行備案制管理，但依然供不應(yīng)求。截至2018年2月，CFDA共發(fā)布2批通過(guò)一致性評(píng)價(jià)藥品的公告，共22種，如果按期執(zhí)行，醫(yī)藥市場(chǎng)可能出現(xiàn)兩種情況：一是部分常用藥品的市場(chǎng)短缺，二是臨床必須藥的生產(chǎn)由少數(shù)廠家壟斷[13]。不管哪種情況都不利于藥品市場(chǎng)的穩(wěn)定。

2.一致性評(píng)價(jià)的協(xié)同政策未同步跟進(jìn)。仿制藥一致性評(píng)價(jià)政策目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，需要引導(dǎo)制藥企業(yè)決策方向與政策目標(biāo)相一致。然而在政策執(zhí)行過(guò)程中企業(yè)往往從自身利益出發(fā)，基于成本效益決定開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的品種，導(dǎo)致企業(yè)對(duì)評(píng)價(jià)品種的選擇可能與政策預(yù)期目標(biāo)存在較大差異。目前，一致性評(píng)價(jià)備案情況也佐證了這一觀點(diǎn)，部分成本效益較高的藥品集中申報(bào)，而一些成本效益較差的品種面臨被企業(yè)放棄的風(fēng)險(xiǎn)，需要制定配套政策來(lái)影響企業(yè)的成本效益，進(jìn)而引導(dǎo)其決策。在三醫(yī)聯(lián)動(dòng)框架下，醫(yī)藥、醫(yī)療、醫(yī)保三方面政策將分別作用于企業(yè)成本效益價(jià)值鏈的不同環(huán)節(jié)，進(jìn)而協(xié)同引導(dǎo)其決策行為(圖2)[14]。例如：藥品招標(biāo)政策、醫(yī)保支付政策都會(huì)直接影響藥品的市場(chǎng)份額。一致性評(píng)價(jià)及其協(xié)同政策將通過(guò)對(duì)成本及效益兩個(gè)維度的影響來(lái)引導(dǎo)企業(yè)決策行為，而政策的完善程度將決定企業(yè)對(duì)成本和效益的預(yù)期。但現(xiàn)階段協(xié)同政策尚未落地，企業(yè)收益預(yù)期無(wú)法保證，其備案現(xiàn)狀與政策目標(biāo)尚存在差距。

圖2 三醫(yī)聯(lián)動(dòng)框架下的企業(yè)成本效益決策模型

(二)政策執(zhí)行主體

政策執(zhí)行主體包括執(zhí)行機(jī)構(gòu)和執(zhí)行人員。機(jī)構(gòu)工作負(fù)荷與執(zhí)行力、人員的勝任力都會(huì)直接影響政策執(zhí)行的結(jié)果。

1.執(zhí)行機(jī)構(gòu)的工作負(fù)荷。自一致性評(píng)價(jià)工作提出起，政策執(zhí)行執(zhí)行機(jī)構(gòu)也經(jīng)歷著變革。政策執(zhí)行初期，中國(guó)食品藥品檢定研究院成立仿制藥一致性評(píng)價(jià)辦公室，承擔(dān)仿制藥一致性評(píng)價(jià)技術(shù)審評(píng)、參比制劑的遴選、審評(píng)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果的復(fù)核等工作，此時(shí)一致性評(píng)價(jià)辦公室作為政策的主要執(zhí)行機(jī)構(gòu)，身兼數(shù)職，許多工作在探索中前進(jìn)。隨著部分企業(yè)完成了品種研究工作進(jìn)入到申報(bào)審評(píng)階段，仿制藥一致性評(píng)價(jià)辦公室已移交國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心，由其負(fù)責(zé)申報(bào)評(píng)審階段的工作。自審評(píng)中心接手后，明確了工作流程和部門(mén)職責(zé)，相繼出臺(tái)一系列的指南和技術(shù)性文件，一致性評(píng)價(jià)和參比制劑工作進(jìn)展大幅提升。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局考慮到評(píng)審力量有限，在2017年第100號(hào)公告中進(jìn)一步“簡(jiǎn)政放權(quán)”，引入第三方機(jī)構(gòu)作為補(bǔ)充[15]。例如：通過(guò)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的第三方評(píng)估機(jī)制與藥品復(fù)核的第三方檢驗(yàn)報(bào)告，既能緩解臨床試驗(yàn)資源短缺的問(wèn)題，緩解制藥企業(yè)的燃眉之急，又能減輕相關(guān)職能部門(mén)的負(fù)擔(dān)，集中精力開(kāi)展審評(píng)工作，提高審評(píng)工作效率。但與美國(guó)臨床機(jī)構(gòu)監(jiān)管模式相比，管理權(quán)限下放仍然不夠徹底，后者監(jiān)管重點(diǎn)是申辦方和臨床試驗(yàn)研究者，使個(gè)體成為臨床試驗(yàn)的責(zé)任主體。

2.執(zhí)行機(jī)構(gòu)的協(xié)調(diào)能力。公共政策多屬性的特點(diǎn)決定了我國(guó)公共政策執(zhí)行過(guò)程中需要多部門(mén)合作[16]。在一致性評(píng)價(jià)政策執(zhí)行過(guò)程中涉及藥品注冊(cè)管理、藥品價(jià)格、招標(biāo)采購(gòu)、醫(yī)保支付等多方面內(nèi)容，包含衛(wèi)健委、醫(yī)療保障局、物價(jià)等多部門(mén)職責(zé)，為實(shí)現(xiàn)預(yù)期政策目標(biāo)，需要各部門(mén)從自身職責(zé)出發(fā)開(kāi)展工作。但目前一致性評(píng)價(jià)工作尚缺乏多部門(mén)協(xié)作機(jī)制，協(xié)同政策未及時(shí)跟進(jìn)，影響政策有效執(zhí)行。

3.執(zhí)行人員的勝任力。我國(guó)每年仿制藥申請(qǐng)數(shù)量眾多，但審評(píng)工作人力資源相對(duì)不足，導(dǎo)致藥品評(píng)審一度積壓，雖然藥品審評(píng)審批隊(duì)伍已由2015年初的100余人增加至目前的600余人，但與美國(guó)專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)仿制藥審評(píng)工作的人員數(shù)量(近300人)相比仍顯不足[17]。隨著首批評(píng)價(jià)目錄的完成，后續(xù)非基藥品、口服固體制劑之外的其他藥物劑型還涉及眾多批準(zhǔn)文號(hào)，企業(yè)為搶占先機(jī)可能出現(xiàn)集中申報(bào)的情形，短時(shí)間內(nèi)藥品審評(píng)中心必然面臨大量申請(qǐng)，以當(dāng)前的人員配置，評(píng)審壓力較大。

(三)政策目標(biāo)群體

目標(biāo)群體是指公共政策發(fā)生作用的對(duì)象，是政策利益調(diào)整的目標(biāo)。一致性評(píng)價(jià)政策的目標(biāo)群體主要是制藥企業(yè)，其執(zhí)行能力、對(duì)政策的認(rèn)同程度、利益需求與政策目標(biāo)的一致性等方面因素都會(huì)影響其政策執(zhí)行力，在一致性評(píng)價(jià)政策執(zhí)行過(guò)程中我國(guó)制藥企業(yè)還面臨以下問(wèn)題。

1.部分中小企業(yè)的政策執(zhí)行能力有限。一致性評(píng)價(jià)政策不同于一般的公共政策，其政策目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)很大程度上取決于目標(biāo)群體對(duì)于政策的執(zhí)行情況。制藥企業(yè)是開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的主體，但其執(zhí)行能力與政策任務(wù)要求并不匹配。就研發(fā)能力而言，在開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的過(guò)程中，企業(yè)需對(duì)照參比制劑，開(kāi)展包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)以及固體制劑溶出曲線(xiàn)的比較研究，由于研發(fā)投入不足，部分中小企業(yè)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)并不能勝任此項(xiàng)工作。就評(píng)價(jià)成本而言，單品種BE試驗(yàn)費(fèi)用約500萬(wàn)元，并且存在試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，而中小企業(yè)仿制藥品種市場(chǎng)份額小，BE試驗(yàn)費(fèi)用相當(dāng)于其數(shù)年的利潤(rùn)，費(fèi)用負(fù)擔(dān)難以承受。

2.可供選擇參比制劑較少，信息獲取困難。參比制劑的選擇是一致性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵，也是企業(yè)首要解決的問(wèn)題。雖然CFDA陸續(xù)發(fā)布了參比制劑目錄，出臺(tái)了對(duì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)改規(guī)格、改劑型、改鹽基品種相應(yīng)的技術(shù)指南，明確了開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的方法及參比制劑的選擇依據(jù)，并初步形成了《中國(guó)上市藥品目錄集》，但可供選擇的參比制劑依然較少，時(shí)間的滯后也造成了部分企業(yè)選錯(cuò)參比制劑，前期投入成為無(wú)法收回的成本。確定參比制劑后，信息獲取也是企業(yè)面臨的一大困難。由于開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的藥品基本是上市較早的老品種，能夠查到的只有原研藥的處方信息，工藝信息獲取困難，如果無(wú)法完成工藝研究，即使擁有正確的處方也難以做出溶出度一致的產(chǎn)品。

(四)政策環(huán)境

政策執(zhí)行環(huán)境是指政策執(zhí)行主體之外的各方面要素的總和，包括政治環(huán)境、經(jīng)濟(jì)環(huán)境、技術(shù)環(huán)境、法律環(huán)境等，筆者主要分析一致性評(píng)價(jià)的法律環(huán)境和社會(huì)環(huán)境。

1.缺乏完善的法律支撐?，F(xiàn)階段進(jìn)行的仿制藥一致性評(píng)價(jià)屬于填補(bǔ)歷史“舊賬”，與美國(guó)和日本的仿制藥再評(píng)價(jià)一樣，是藥品管理發(fā)展過(guò)程中的階段性政策。2015年修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》對(duì)于仿制藥的相關(guān)內(nèi)容明顯滯后于新出臺(tái)的仿制藥標(biāo)準(zhǔn)的政策規(guī)定，其對(duì)于新藥和仿制藥的判斷原則僅是根據(jù)有無(wú)在我國(guó)上市和是否已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)[18]。政策與法律規(guī)定的不一致，導(dǎo)致一致性評(píng)價(jià)工作缺乏法律支撐。美國(guó)和日本在推行一致性評(píng)價(jià)政策過(guò)程中均進(jìn)行了相關(guān)立法，如美國(guó)的《藥品有效性證據(jù)法規(guī)》、日本的《藥事法》，而我國(guó)現(xiàn)階段具有最高效力的文件為《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》等屬于國(guó)務(wù)院出臺(tái)的規(guī)范性文件，并不屬于行政立法的范疇。隨著已上市仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的完成，一致性評(píng)價(jià)應(yīng)該作為仿制藥注冊(cè)審評(píng)過(guò)程中的一項(xiàng)基本制度，通過(guò)推動(dòng)相關(guān)立法來(lái)確立和保障。

2.公眾對(duì)國(guó)產(chǎn)藥品缺乏信心。中國(guó)是仿制藥生產(chǎn)大國(guó)，而非仿制藥強(qiáng)國(guó)。一方面，仿制藥數(shù)量眾多，質(zhì)量參差不齊，療效也無(wú)法保證。由于法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)滯后，未能對(duì)藥品注冊(cè)和生產(chǎn)形成有效監(jiān)管，藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假問(wèn)題突出，導(dǎo)致仿制藥質(zhì)量與原研藥不一致，臨床上醫(yī)生為了保證療效會(huì)傾向推薦進(jìn)口藥，間接助推了醫(yī)療費(fèi)用的上漲。另一方面，低水平仿制扎堆，高水平仿制缺乏。長(zhǎng)期以來(lái)，制藥企業(yè)由于研發(fā)投入不足，創(chuàng)新性較強(qiáng)的抗癌藥物難以仿制成功，阻礙了患者對(duì)于藥品的獲得。為了改變這一現(xiàn)狀，提升國(guó)產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量水平，推動(dòng)制藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)升級(jí)，必須大力開(kāi)展藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作。

三、仿制藥一致性評(píng)價(jià)政策執(zhí)行的優(yōu)化路徑

基于上述分析，在一致性評(píng)價(jià)政策執(zhí)行過(guò)程中理想化的政策、執(zhí)行機(jī)構(gòu)、目標(biāo)群體及環(huán)境因素間存在不同的緊張關(guān)系。提高仿制藥質(zhì)量、控制醫(yī)藥費(fèi)用上漲、促進(jìn)仿制藥替代原研藥的需求催生了一致性評(píng)價(jià)的開(kāi)展。然而，一致性評(píng)價(jià)政策設(shè)計(jì)不盡完善，如：期限設(shè)置較緊、協(xié)同保障政策缺位、臨床資源短缺、參比制劑數(shù)量不足等導(dǎo)致目標(biāo)群體的行為與政策目標(biāo)不一致，企業(yè)申報(bào)集中在成本效益高的藥品，部分低價(jià)藥面臨被企業(yè)放棄的風(fēng)險(xiǎn)。而執(zhí)行機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)的缺乏，政策執(zhí)行摸著石頭過(guò)河，短期內(nèi)仍無(wú)法有效解決企業(yè)面臨的困難，導(dǎo)致政策執(zhí)行力有限。如何處理好各要素的關(guān)系，筆者提出如下建議，以促進(jìn)一致性評(píng)價(jià)政策的有效執(zhí)行。

(一)優(yōu)化政策設(shè)計(jì)，完善理想化政策

政策制定不完善往往會(huì)使政策執(zhí)行不理想，造成政策執(zhí)行過(guò)程中的偏差?？紤]到一致性評(píng)價(jià)面臨的困難，政策設(shè)計(jì)應(yīng)給予一定的緩沖期，并完善醫(yī)保、醫(yī)療的協(xié)同政策。

1.合理設(shè)置完成期限，給予企業(yè)一定緩沖期。一致性評(píng)價(jià)時(shí)間緊，涉及品種眾多，考慮到參比制劑的可獲得性、臨床試驗(yàn)資源緊缺等限制因素，在限定期限內(nèi)要求企業(yè)完成評(píng)價(jià)任務(wù)困難大。為避免一些臨床必需藥品出現(xiàn)短缺，應(yīng)給予企業(yè)適當(dāng)?shù)木彌_期，合理設(shè)置時(shí)間期限。基于首批一致性評(píng)價(jià)涉及到的藥品數(shù)量眾多，且各品種推進(jìn)情況不一致，建議對(duì)已公布的品種進(jìn)行再分類(lèi)[19]，對(duì)醫(yī)保費(fèi)用較高和市場(chǎng)容量較大的品種，引導(dǎo)企業(yè)加快步伐；對(duì)缺乏參比制劑且需要進(jìn)行臨床藥學(xué)研究的品種，可在細(xì)分評(píng)價(jià)品種的基礎(chǔ)上，評(píng)估試驗(yàn)操作的難度，不同品種區(qū)別設(shè)置合理的時(shí)間期限，制定分階段、分批次的推進(jìn)方案。

2.在三醫(yī)聯(lián)動(dòng)的醫(yī)改框架下完善一致性評(píng)價(jià)的協(xié)同政策。引導(dǎo)制藥企業(yè)行為與政策期望相一致有助于達(dá)成政策目標(biāo)，而引導(dǎo)企業(yè)的行為勢(shì)必要影響其對(duì)一致性評(píng)價(jià)的成本效益預(yù)期。政策越明確，實(shí)施細(xì)則越清楚，企業(yè)開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)成本就越小，這其中醫(yī)療和醫(yī)保的協(xié)同政策對(duì)企業(yè)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的效益預(yù)期有著重大影響。如：在藥品招標(biāo)采購(gòu)上，可建立采購(gòu)競(jìng)價(jià)分組體系與一致性評(píng)價(jià)結(jié)果相銜接的制度，通過(guò)評(píng)價(jià)的仿制藥可列入較高的競(jìng)價(jià)層級(jí)；在醫(yī)保支付上，完成一致性評(píng)價(jià)后，鼓勵(lì)醫(yī)生按通用名開(kāi)處方、實(shí)施“按通用名”統(tǒng)一支付的醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)管理制度及仿制藥替代措施，既節(jié)約醫(yī)保費(fèi)用，又能提升仿制藥的市場(chǎng)份額和利潤(rùn)率；在價(jià)格管理上，應(yīng)出臺(tái)相應(yīng)的保護(hù)政策，允許通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的低價(jià)藥有一定漲價(jià)空間，保障藥品供應(yīng)的穩(wěn)定。地方政府可出臺(tái)相應(yīng)的資助政策，根據(jù)財(cái)政情況給予通過(guò)一致性評(píng)價(jià)品種一定的獎(jiǎng)勵(lì)，為開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)的品種提供一定的配套支持資金，以提高企業(yè)的積極性。

3.完善參比制劑目錄，建立參比制劑共享平臺(tái)。參比制劑的確定以及處方工藝信息的獲取是企業(yè)完成一致性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。目前，我國(guó)已初步形成《中國(guó)上市藥品目錄集》，但參比制劑的數(shù)量還遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足市場(chǎng)需求，充實(shí)并完善參比制劑目錄將是未來(lái)一段時(shí)間仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的重點(diǎn)。此外，可充分利用信息化手段，構(gòu)建上市藥品溶出曲線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和仿制藥處方工藝信息庫(kù)，鼓勵(lì)企業(yè)參與平臺(tái)建設(shè)，建立有效的信息共享機(jī)制，逐步建立和完善藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的長(zhǎng)效機(jī)制[20]。

(二)提升政策執(zhí)行主體的執(zhí)行能力

公共政策的有效執(zhí)行有賴(lài)于健全的執(zhí)行機(jī)構(gòu)和高素質(zhì)的執(zhí)行人員，一致性評(píng)價(jià)政策的推進(jìn)需要不同部門(mén)之間的有效配合，同時(shí)需要完善人力資源配置以增強(qiáng)評(píng)審力量。

1.完善頂層設(shè)計(jì)，形成協(xié)同機(jī)制。公共政策的復(fù)雜性決定了政策執(zhí)行過(guò)程中需要跨部門(mén)的合作，而不是某個(gè)部門(mén)的單一行為。為防止政策內(nèi)容陷入“碎片化”，建議在我國(guó)一致性評(píng)價(jià)政策推進(jìn)過(guò)程中由國(guó)務(wù)院牽頭，完善一致性評(píng)價(jià)的頂層設(shè)計(jì)，協(xié)調(diào)好國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、CFDA、醫(yī)療保障局等部門(mén)的工作，通過(guò)各部門(mén)積極配合，共同打好一致性評(píng)價(jià)的攻堅(jiān)戰(zhàn)。

2.充實(shí)人員配置，強(qiáng)化評(píng)審力量?？v觀發(fā)達(dá)國(guó)家的藥品注冊(cè)管理改革過(guò)程，一致性評(píng)價(jià)均作為仿制藥注冊(cè)審批的一項(xiàng)基本制度。因此，仿制藥的評(píng)審將會(huì)是未來(lái)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心的重要工作內(nèi)容。2018年4月國(guó)務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見(jiàn)》從促進(jìn)仿制藥的研發(fā)、提升仿制藥質(zhì)量到完善支持政策，提出了15條具體意見(jiàn)[21]，未來(lái)仿制藥市場(chǎng)必將進(jìn)一步擴(kuò)大，藥品審評(píng)中心的評(píng)審壓力也會(huì)隨之增加，為防止再次出現(xiàn)評(píng)審積壓、更好地應(yīng)對(duì)評(píng)審高峰，應(yīng)提前充實(shí)人員，完善其專(zhuān)業(yè)結(jié)構(gòu)，建立與評(píng)審任務(wù)相適應(yīng)的評(píng)審隊(duì)伍。

(三)目標(biāo)群體明確定位，做好戰(zhàn)略選擇

公共政策的有效執(zhí)行并不是政策執(zhí)行主體的單方行為，目標(biāo)群體的配合程度對(duì)政策目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)有重大影響。一致性評(píng)價(jià)無(wú)疑是對(duì)制藥行業(yè)的一次大洗牌，實(shí)現(xiàn)良幣驅(qū)逐劣幣，制藥企業(yè)需明確自身定位，選擇符合自身的發(fā)展戰(zhàn)略。

1.在市場(chǎng)分析的基礎(chǔ)上，結(jié)合自身實(shí)力做好戰(zhàn)略選擇。制藥企業(yè)應(yīng)結(jié)合企業(yè)自身實(shí)力，根據(jù)產(chǎn)品的市場(chǎng)份額和市場(chǎng)增長(zhǎng)率選擇不同的策略。結(jié)合波士頓矩陣模型分析，可選擇明星型(高市場(chǎng)份額、高增長(zhǎng)率)和現(xiàn)金牛型(高市場(chǎng)份額、低增長(zhǎng)率)的產(chǎn)品進(jìn)行投入，同時(shí)考慮到一致性評(píng)價(jià)成本較高，應(yīng)結(jié)合企業(yè)自身實(shí)力做好戰(zhàn)略選擇。規(guī)模大、實(shí)力強(qiáng)的企業(yè)可能持有多個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，要根據(jù)不同藥品所占的市場(chǎng)份額進(jìn)行選擇，銷(xiāo)售額在市場(chǎng)排名靠前的藥品應(yīng)第一時(shí)間開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)以搶占先機(jī)，保持企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)；“289目錄”之外的藥品也應(yīng)早作謀劃；市場(chǎng)份額不占優(yōu)勢(shì)的藥品要做好成本效益分析，選擇一致性評(píng)價(jià)成功把握較大的藥品進(jìn)行評(píng)價(jià)；規(guī)模中等的企業(yè)應(yīng)選擇競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)大的藥品重點(diǎn)投入，避免扎堆申報(bào)；缺乏經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)可委托CRO公司開(kāi)展評(píng)價(jià)以提高效率。小型生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)經(jīng)濟(jì)性較差，可待其他企業(yè)完成一致性評(píng)價(jià)后作為委托生產(chǎn)公司。

2.企業(yè)共同投資BE研究平臺(tái)的建設(shè)。臨床試驗(yàn)資源短缺是阻礙一致性評(píng)價(jià)工作推進(jìn)的重要因素。目前，BE試驗(yàn)資源供不應(yīng)求且存在部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不愿承擔(dān)BE/Ⅰ期臨床試驗(yàn)的情況，特別是2015年“7·22數(shù)據(jù)核查風(fēng)暴”之后，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)于所承接的試驗(yàn)更加慎重。為增加臨床試驗(yàn)資源的供給，在政策允許的前提下，可探索企業(yè)共同投資參與臨床研究機(jī)構(gòu)的BE研究平臺(tái)建設(shè)[22]，一方面為臨床研究機(jī)構(gòu)提供設(shè)備和資金支持，提升其開(kāi)展BE研究的實(shí)力；另一方面在一定程度上緩解臨床試驗(yàn)資源短缺的問(wèn)題，為企業(yè)開(kāi)展BE試驗(yàn)提供更多選擇。

(四)創(chuàng)建良好的政策支持環(huán)境

公共政策的制定和執(zhí)行都受到政策環(huán)境的影響，政策的有效執(zhí)行要正視和化解環(huán)境中的制約因素，順應(yīng)環(huán)境的需求，最大程度地獲取環(huán)境的支持。

1.完善法律保障。推進(jìn)《藥品管理法》《藥品管理法實(shí)施條例》等藥事管理法律的修訂，完善關(guān)于仿制藥、仿制藥一致性評(píng)價(jià)的相關(guān)法律法規(guī)，為一致性評(píng)價(jià)工作提供法律依據(jù)，避免出現(xiàn)部門(mén)規(guī)章與高位法沖突的局面。為平衡藥品專(zhuān)利持有企業(yè)與仿制藥生產(chǎn)企業(yè)的利益，在鼓勵(lì)仿制藥申請(qǐng)的同時(shí)保障企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新的積極性，可借鑒美國(guó)的《Kefauver-Harris法案》，在現(xiàn)有專(zhuān)利法框架內(nèi)，探索簡(jiǎn)化仿制藥審批程序、專(zhuān)利挑戰(zhàn)制度，補(bǔ)償專(zhuān)利藥品在行政審批過(guò)程中損失的專(zhuān)利期，為藥品市場(chǎng)的健康穩(wěn)定發(fā)展創(chuàng)造有利的法律環(huán)境。

2.提升質(zhì)量意識(shí)，重塑大眾對(duì)國(guó)產(chǎn)藥品的信心。政策宣傳是政策執(zhí)行的重要組成部分，加強(qiáng)對(duì)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的宣傳，有利于讓公眾了解政策的精神和內(nèi)涵，明白通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥可以達(dá)到和原研藥同樣的治療效果，并且價(jià)格優(yōu)勢(shì)明顯，轉(zhuǎn)變社會(huì)大眾盲目追求進(jìn)口藥、高價(jià)藥的觀念。制藥企業(yè)要增強(qiáng)質(zhì)量意識(shí)，將一致性評(píng)價(jià)與全面質(zhì)量管理體系相結(jié)合[23]，保障工業(yè)化生產(chǎn)藥品的質(zhì)量，防止一致性評(píng)價(jià)變成“一次性評(píng)價(jià)”，加大研發(fā)和生產(chǎn)工藝的投入，推動(dòng)我國(guó)仿制藥質(zhì)量水平的提升，從而真正獲得公眾的認(rèn)可與支持。