結(jié)直腸癌全基因組關(guān)聯(lián)分析研究進(jìn)展及展望

屈曉飛 王夢(mèng)筠 蔡三軍 魏慶義

作者單位：200032 上海 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所

結(jié)直腸癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，和肺癌、乳腺癌一起，列為當(dāng)前全球的三大惡性腫瘤。2018年全球新發(fā)結(jié)直腸癌病例共1 800 977例，占惡性腫瘤發(fā)病總數(shù)的10.2%，發(fā)病率在總?cè)巳褐袃H次于肺癌和乳腺癌，位列第三；死亡病例共861 663例，占惡性腫瘤死亡總數(shù)的9.2%，死亡率在總?cè)巳褐袃H次于肺癌，位列第二［1］。在我國(guó)，隨著人口老齡化及生活方式的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐漸升高。據(jù)2018年國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)［2］，2014年我國(guó)新發(fā)結(jié)直腸癌病例約為37萬，占惡性腫瘤發(fā)病總數(shù)的9.74%，人口標(biāo)化發(fā)病率為17.52/10萬。其中男性結(jié)直腸癌發(fā)病例數(shù)是21.4萬例，女性是15.6萬例，人口標(biāo)化發(fā)病率分別為20.72/10萬和14.40/10萬，發(fā)病率在男性中位于肺癌、胃癌、肝癌之后，在女性人群中位于乳腺癌、肺癌之后。結(jié)直腸癌死亡病例約為18萬例，其中男性和女性結(jié)直腸癌人口標(biāo)化死亡率分別為9.58/10萬和6.33/10萬，分別位居惡性腫瘤死亡率的第五位和第四位［2］。結(jié)直腸癌嚴(yán)重影響人類健康，因此非常必要進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)制，為結(jié)直腸癌防治提供更好的方法。

結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多步驟、多因素參與的過程，是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，其中遺傳因素在結(jié)直腸癌中發(fā)揮了重要的作用。2%～5%的結(jié)直腸癌患者攜帶已知的遺傳缺陷，如Lynch綜合征、家族性腺瘤樣息肉病、黑斑息肉綜合征、幼年息肉綜合征等，攜帶者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)極高［3］?；陔p生子的大規(guī)模流行病學(xué)研究表明，大約35%的結(jié)直腸癌與遺傳因素相關(guān)［4］?；诩蚁档年P(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了許多結(jié)直腸癌患者帶有的易感基因遺傳突變，但這些人群中罕見的、高外顯率的基因遺傳突變（如MMR基因的常見突變MLH1/MLH2）只能解釋一小部分結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展［5-8］。基于“常見疾病，常見變異”假設(shè)，大部分結(jié)直腸癌患者的遺傳易感性是由人群中多個(gè)常見的、低外顯率的基因遺傳突變共同作用所導(dǎo)致的。全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（genome-wide association study，GWAS）是在全基因組層面上開展的多中心、大樣本、多階段驗(yàn)證的遺傳變異，即單核糖核酸多態(tài)位點(diǎn)（single nucleotide polymorphisms，SNP）與疾病的關(guān)聯(lián)性研究，使我們有可能在全基因組范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的基因遺傳變異［9］。自2007年第一篇關(guān)于結(jié)直腸癌GWAS文章發(fā)表至今，全球有關(guān)結(jié)直腸癌的GWAS研究已有數(shù)十項(xiàng)，發(fā)現(xiàn)了許多新的遺傳易感位點(diǎn)，極大地推動(dòng)了結(jié)直腸癌的遺傳機(jī)制研究。為了進(jìn)一步研究結(jié)直腸癌的遺傳易感性，本文將對(duì)結(jié)直腸癌GWAS研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 結(jié)直腸癌GWAS研究的現(xiàn)狀

從2007年起，許多研究者對(duì)結(jié)直腸癌進(jìn)行了GWAS研究，在結(jié)直腸癌的遺傳機(jī)制方面取得了一些進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了許多與結(jié)直腸癌相關(guān)的遺傳變異位點(diǎn)和區(qū)域（表 1）。

表1 結(jié)直腸癌GWAS研究發(fā)現(xiàn)的SNP位點(diǎn)

（續(xù)表）

1.1 結(jié)直腸癌GWAS研究發(fā)現(xiàn)的易感區(qū)域

1.1.1 染色體8q24區(qū)域 8q24區(qū)域是最早被發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌遺傳易感性相關(guān)的區(qū)域［10-11］，其標(biāo)簽位點(diǎn)有 rs10505477、rs6983267、rs7014346 和 rs7837328，這些 SNP的比值比（odds ratio，OR）位于 1.1～1.3之間。后續(xù)研究證明，8q24區(qū)域的遺傳變異不僅影響結(jié)直腸癌的遺傳易感性，還與前列腺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的遺傳易感性相關(guān)［25-26］，表明該區(qū)域的遺傳變異可能影響多種腫瘤的遺傳易感性。8q24區(qū)域內(nèi)無蛋白編碼基因，其兩端連接有MYC基因和FAM84B基因。研究發(fā)現(xiàn)，8q24區(qū)域的遺傳變異可能影響癌基因MYC的表達(dá)，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展［27］。

1.1.2 染色體18q21區(qū)域 18q21區(qū)域內(nèi)的主要遺傳位點(diǎn)有 rs4939827、rs12953717 和 rs4464148［12，15］，這3個(gè)SNP的OR值在1.1～1.2之間，且這3個(gè)SNP均位于SMAD7基因內(nèi)含子內(nèi)，相互間存在較高的連鎖不平衡（linkage disequilibrium，LD）。眾多研究表明TGF-β/SMAD信號(hào)通路與細(xì)胞增殖、分化和遷移有關(guān)，在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中起一定作用［28-29］。

1.1.3 與TGFβ信號(hào)通路相關(guān)的位點(diǎn) 研究發(fā)現(xiàn)，TGFβ信號(hào)通路與細(xì)胞增殖、分化、遷移密切相關(guān)，該信號(hào)通路的基因突變?cè)诮Y(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用［30］。除了前述18q21區(qū)域位點(diǎn)外，前期的結(jié)直腸癌GWAS研究中還發(fā)現(xiàn)了4個(gè)SNP標(biāo)記的LD區(qū)域。這些區(qū)域包含了TGFβ信號(hào)通路中的相關(guān)基因，分別為GREM1（15q31/rs4779584）［14］、骨形成蛋白BMP2（20p12/rs961253）、BMP4（14p22/rs4444235）、CDH1（16q22/rs9929218 和 rs1862748）以及RPHN2基因（19q13.1/rs10411210 和rs7259371）［16］。這些位點(diǎn)單個(gè)效應(yīng)都不大，OR值處于0.87～1.12之間，但可能是多個(gè)低效應(yīng)的位點(diǎn)共同作用影響結(jié)直腸癌的遺傳易感性。

1.1.4 其他位于基因或鄰近基因的位點(diǎn) 染色體6q25.3區(qū)域（SLC22A3基因）的遺傳變異位點(diǎn)rs7758229與結(jié)直腸癌遺傳易感性顯著相關(guān)。SLC22A3是有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)基因家族的一員，該家族在轉(zhuǎn)運(yùn)陽(yáng)離子藥物、毒物和內(nèi)源性發(fā)揮重要作用，從而影響結(jié)直腸癌的發(fā)生。該位點(diǎn)OR值為1.28，該位點(diǎn)聯(lián)合8q24區(qū)域的位點(diǎn)rs6983267以及18q21區(qū)域位點(diǎn)rs4939827，在飲酒人群中結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍［18］。

染色體8q23.3區(qū)域（EIF3H基因）的遺傳變異位點(diǎn)rs16892766與結(jié)直腸癌遺傳易感性顯著相關(guān)，OR值為1.25［13］。研究發(fā)現(xiàn)，EIF3H調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育，其表達(dá)增加可以提高結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)和侵襲能力，可能機(jī)制為rs16892766所在區(qū)域能與EIF3H的啟動(dòng)子相互作用，從而影響EIF3H的表達(dá)［31］。

染色體11q23區(qū)域（C11orf93基因）的遺傳變異位點(diǎn)rs3802842和rs11213809與結(jié)直腸癌遺傳易感性顯著相關(guān)，OR值為1.11［15］。C11orf93基因也稱為COLCA2（colorectal cancer associated 2）。 目前有研究認(rèn)為，11q23區(qū)域SNP所在部位可能是基因增強(qiáng)子或轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合區(qū)域［32］。

染色體20q13.3區(qū)域（LAMA5基因）的遺傳變異位點(diǎn)rs4925386與結(jié)直腸癌遺傳易感性顯著相關(guān)，OR值為0.93［17］。LAMA5基因在許多細(xì)胞的黏附、分化、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用［33］。研究認(rèn)為L(zhǎng)AMA5基因可能通過影響腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用，從而影響腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移［34］。

染色體3q26.2區(qū)域（MYNN基因）的遺傳變異位點(diǎn)rs10936599與結(jié)直腸癌遺傳易感性顯著相關(guān)，OR值為0.93［17］。MYNN基因編碼的蛋白屬于BTB/POZ和鋅指結(jié)構(gòu)域蛋白家族，有研究證實(shí)該基因可通過影響端粒長(zhǎng)度，促進(jìn)多種腫瘤發(fā)生［35］。

染色體11q13.4區(qū)域（POLD3基因）的遺傳變異位點(diǎn)rs3824999與結(jié)直腸癌遺傳易感性顯著相關(guān)，OR值為1.08［19］。該位點(diǎn)位于POLD3基因的內(nèi)含子區(qū)域，POLD3基因編碼DNA聚合酶亞基，影響細(xì)胞DNA修復(fù)功能，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［36］。

染色體10q25區(qū)域（VTI1A基因）的遺傳變異位點(diǎn)rs12241008與結(jié)直腸癌遺傳易感性顯著相關(guān)，OR值為1.19［23］。該位點(diǎn)位于VTI1A基因的內(nèi)含子區(qū)域，VTI1A基因編碼的蛋白在細(xì)胞內(nèi)小體轉(zhuǎn)運(yùn)作用中起作用。有研究發(fā)現(xiàn)，融合基因VTI1A-TCF7L2可以促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［37］。

染色體3q14.1區(qū)域（LRIG1基因）的遺傳變異位點(diǎn)rs812485與結(jié)直腸癌遺傳易感性顯著相關(guān)，OR值為1.09［24］。該位點(diǎn)位于LRIG1基因的內(nèi)含子區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)LRIG1基因編碼的蛋白是結(jié)腸隱窩干細(xì)胞激活后的標(biāo)志，但與腫瘤的關(guān)系尚不明確［38］。

染色體12q24.22區(qū)域（NOS1基因）的遺傳變異位點(diǎn)rs73208120與結(jié)直腸癌遺傳易感性顯著相關(guān)，OR值為1.16［24］。該位點(diǎn)位于NOS1基因的內(nèi)含子區(qū)域。該基因編碼的蛋白涉及炎癥、感染、抗腫瘤等功能，但與結(jié)直腸癌的關(guān)系尚不明［39］。

染色體20q13.13區(qū)域（PREX1基因）的遺傳變異位點(diǎn)rs6066825與結(jié)直腸癌遺傳易感性顯著相關(guān)，OR值為1.07［24］。該位點(diǎn)位于PREX1基因的內(nèi)含子區(qū)域，該基因編碼參與細(xì)胞遷移和侵襲的信號(hào)蛋白，與結(jié)直腸癌的關(guān)系尚不明確［40］。

1.1.5 其他區(qū)域 目前GWAS研究發(fā)現(xiàn)的與結(jié)直腸癌遺傳易感性相關(guān)的其他區(qū)域有10p14、1q41、12q13.1、15q13.3、6p21、Xp22.2、1p33、8p12、10q26.12、12p13.32、20p12.3、5q31.1、5q23.3、17q12、10q24.2、3p22.1 和 12q24.12，這些區(qū)域的SNP位點(diǎn)都位于目前未知生物學(xué)功能的基因間隔區(qū)域，尚待大量研究探索其具體的生物學(xué)功能。

1.2 不同種族人群的結(jié)直腸癌GWAS研究

1.2.1 歐美人群 結(jié)直腸癌GWAS研究始于歐美人群。結(jié)直腸癌遺傳性研究（colorectal cancer genetics，COGENT）自2007年開展以來，在英國(guó)、加拿大人群中，通過多中心、大樣本、多步驟的重復(fù)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)了11個(gè)結(jié)直腸癌遺傳易感位點(diǎn)：rs6983267、rs10505477、rs7014346、rs719725、rs4939827、rs4779584、rs16892766、rs10795668、rs3802842、rs1957636、rs4813802［10-13，15，41］。這11個(gè)位點(diǎn)的效應(yīng)均不高，OR值為1.10～1.30。后續(xù)的Meta分析和進(jìn)一步的病例分析新發(fā)現(xiàn)了8個(gè)位點(diǎn)：rs10411210、rs4444235、rs961253、rs9929218、rs10936599、rs1169552、rs4925386、rs6691170［16-17］。這些新發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)OR值大約為1.10。

1.2.2 亞洲人群 2011年CUI等［18］和2013年JIA等［21］在亞洲人群中開展了GWAS研究，發(fā)現(xiàn)了5個(gè)新的位點(diǎn)：rs7758229、rs647161、rs2423279、rs10774214 和rs1665650，這些位點(diǎn)OR值為1.1～1.3。8q24位點(diǎn)在亞洲人群中得到驗(yàn)證，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)了新的位點(diǎn)，提示歐美人群和亞洲人群的差異對(duì)結(jié)直腸癌遺傳易感性的影響有所不同。

1.3.3 其他人群 2013年DUNLOP等［19］在西班牙人群中開展的GWAS研究，發(fā)現(xiàn)了2個(gè)新位點(diǎn)：rs12080929和rs11987193，這2個(gè)位點(diǎn)的OR值分別為0.73、0.69，提示該位點(diǎn)在西班牙人群的結(jié)直腸癌發(fā)生中起保護(hù)作用。

2 結(jié)直腸癌GWAS研究的優(yōu)勢(shì)和局限性

2.1 結(jié)直腸癌GWAS研究的優(yōu)點(diǎn)

在GWAS研究之前，為了研究結(jié)直腸癌這類復(fù)雜疾病的遺傳易感性與SNP的關(guān)聯(lián)，研究者主要采用候選基因策略。該策略主要基于疾病發(fā)展過程中已知的具有生物學(xué)功能的基因或者生物學(xué)通路，選擇該通路中的基因或者其調(diào)控區(qū)域內(nèi)的SNP開展關(guān)聯(lián)研究，從而找出與結(jié)直腸癌易感性相關(guān)的SNP。但顯而易見，該研究策略不能全面系統(tǒng)地研究基因組內(nèi)全部或者大部分SNP，遺漏了基因組內(nèi)大部分的遺傳信息。隨著DNA測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，人類基因組計(jì)劃（human genome project，HGP）和人類基因組單體型圖（HapMap）計(jì)劃的完成，為研究人類全基因組的SNP提供了理論基礎(chǔ)和信息資料［42］，GWAS研究亦快速發(fā)展。GWAS研究摒棄了候選基因方法中的預(yù)先假設(shè)，不再著眼于已知的生物學(xué)通路基因，而是從人類全基因組范圍內(nèi)篩選出與復(fù)雜疾病遺傳易感性關(guān)聯(lián)的變異。此外，GWAS研究一般基于極大的樣本量，采用嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)水準(zhǔn)，且一般要求進(jìn)行多步驟、多中心驗(yàn)證，因此研究結(jié)果的可靠性大大提高。

2.2 結(jié)直腸癌GWAS研究的局限性

2.2.1 GWAS研究基于嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)水準(zhǔn)，可能損失潛在易感位點(diǎn) GWAS研究本身因其嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)水準(zhǔn)，一般只選擇少量的峰值位點(diǎn)（如1.0×10-7）進(jìn)行后期驗(yàn)證，這雖然降低了假陽(yáng)性，但是可能損失其他潛在的遺傳位點(diǎn)，目前認(rèn)為也可以采用較寬松的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，如FERNANDEZ-ROZADILLA 等［20］在研究中采用了1.0×10-6至1.0×10-5檢驗(yàn)水準(zhǔn)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了新的遺傳易感位點(diǎn)。也有研究者通過Meta分析擴(kuò)大研究樣本，發(fā)現(xiàn)了結(jié)直腸癌新的遺傳易感位點(diǎn)［17］。

2.2.2 GWAS研究目前主要關(guān)注SNPs，忽略了其他的遺傳變異 目前結(jié)直腸癌GWAS主要研究SNP位點(diǎn)信息與遺傳易感性的關(guān)聯(lián)性，對(duì)其他類型的變異研究很少，如拷貝數(shù)變異（copy number variations，CNVs）、基因缺失、串聯(lián)重復(fù)序列等其他結(jié)構(gòu)的變異。THEAN等［43］研究發(fā)現(xiàn)染色體14q11區(qū)域的罕見CNV（編碼CHD8）（OR=1.92，P=2.7×10-12）、染色體 3q13.12 常見 CNV（編碼 CD47）（OR=1.54，P=2.9×10-9）以及染色體12p12.3常見 CNV（編碼 RERG/ARHGDIB）（OR=1.69，P=2.8×10-9）與結(jié)直腸癌的遺傳易感性顯著相關(guān)，且其OR值明顯大于前述SNP位點(diǎn)，提示CNVs對(duì)結(jié)直腸癌遺傳易感性的影響值得進(jìn)一步研究。

2.2.3 GWAS對(duì)低頻率的SNP發(fā)現(xiàn)不足 目前GWAS研究中一般以界值0.01～0.05剔除較低的次要等位基因頻率（minor allele frequency，MAF）值的 SNP 位點(diǎn)，因此低頻變異的SNP位點(diǎn)可能未被檢測(cè)出，從而失去研究的敏感性。對(duì)此可以采用加大樣本量和Meta分析合并多個(gè)研究數(shù)據(jù)的辦法，提高統(tǒng)計(jì)效能，也有利于發(fā)現(xiàn)某些新的低頻SNP位點(diǎn)。另外，特定區(qū)域的深度測(cè)序和全基因組測(cè)序研究亦可能為發(fā)現(xiàn)罕見SNP和其他變異提供研究策略［44-45］。

2.2.4 目前GWAS研究著重發(fā)現(xiàn)新的位點(diǎn)，忽略了生物學(xué)功能研究 目前結(jié)直腸癌GWAS研究發(fā)現(xiàn)的SNP位點(diǎn)，大多位于基因的非編碼區(qū)或基因和基因之間的結(jié)構(gòu)區(qū)域，只有少部分位點(diǎn)位于基因編碼區(qū)。對(duì)于這些SNP的生物學(xué)功能，需要進(jìn)行大量的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，如最早發(fā)現(xiàn)的8q24區(qū)域的rs6983267位點(diǎn)，最開始被認(rèn)為處在基因荒漠區(qū)域（距離最近的基因區(qū)域有330 kb），但是后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)可以遠(yuǎn)程調(diào)控癌基因MYC的表達(dá)［46］。然而，目前大部分結(jié)直腸癌GWAS研究發(fā)現(xiàn)的SNP位點(diǎn)生物學(xué)功能不明確，需要進(jìn)一步探索和研究。

2.2.5 GWAS研究的SNP數(shù)據(jù)庫(kù)不全，有賴于深度測(cè)序研究 目前GWAS芯片的SNP數(shù)據(jù)通常來自HapMap計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)，不代表人類基因組全部的SNP數(shù)據(jù)［42］。所以目前的GWAS研究所發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)僅代表目前芯片設(shè)計(jì)中納入的已知SNP數(shù)據(jù)，根據(jù)經(jīng)典遺傳學(xué)，位于同一段染色體的多個(gè)SNPs，傾向于整體遺傳，具有高度連鎖不平衡。對(duì)于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的與遺傳易感性相關(guān)的染色體區(qū)域進(jìn)行深度測(cè)序研究和精確定位，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的新位點(diǎn)以及一些罕見的變異［47］。

2.2.6 目前結(jié)直腸癌GWAS研究大都著眼于SNP位點(diǎn)和結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，忽略了環(huán)境因素和基因的交互作用 結(jié)直腸癌GWAS研究發(fā)現(xiàn)了許多SNP位點(diǎn)，但這些位點(diǎn)的效應(yīng)值均不高，僅能解釋極小部分的疾病易感性，提示存在其他因素影響結(jié)直腸癌的發(fā)生。CUI等［18］研究發(fā)現(xiàn)，飲酒與rs7758229、rs6983267和rs4939827 3個(gè)位點(diǎn)在亞洲人群中的累計(jì)效應(yīng)值明顯升高，OR值為2，故環(huán)境-遺傳的交互作用在結(jié)直腸癌發(fā)生中起重要作用。

3 結(jié)直腸癌GWAS研究應(yīng)用和展望

3.1 結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

目前結(jié)直腸癌GWAS研究主要通過對(duì)病例對(duì)照基因研究篩選未知的易感位點(diǎn)，希望通過研究所發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)進(jìn)一步解釋結(jié)直腸癌遺傳易感性和發(fā)生機(jī)制。近年來有研究者嘗試通過所發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)建立結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的數(shù)學(xué)模型。已有研究者在乳腺癌研究中聯(lián)合以往風(fēng)險(xiǎn)模型，加入GWAS研究所發(fā)現(xiàn)的SNP位點(diǎn)，建立新的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)新模型對(duì)人群乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)更準(zhǔn)確，可以更好地篩選人群中的高危個(gè)體［48］。在結(jié)直腸癌方面，HOSONO 等［49］在日本人群中，利用既往研究發(fā)現(xiàn)的23個(gè)SNP位點(diǎn)，找出了6個(gè)與日本人群結(jié)直腸癌顯著相關(guān)的位點(diǎn)，并利用這6個(gè)位點(diǎn)結(jié)合既往風(fēng)險(xiǎn)模型，建立了新的風(fēng)險(xiǎn)模型，結(jié)果取得了更好的預(yù)測(cè)效能。未來可能需要開展更多的研究發(fā)現(xiàn)更多、更有效應(yīng)的位點(diǎn)，以此建立風(fēng)險(xiǎn)模型，才能真正將GWAS研究成果應(yīng)用到公共衛(wèi)生健康和腫瘤預(yù)防中。

3.2 結(jié)直腸癌患者生存分析

結(jié)直腸癌患者的生存期可能與其所攜帶的SNP位點(diǎn)有關(guān)聯(lián)，因此有研究者嘗試在結(jié)直腸癌中建立SNP與生存期的關(guān)聯(lián)性，以此指導(dǎo)臨床治療。SONG等［50］在結(jié)直腸癌研究發(fā)現(xiàn)5個(gè)SNP位點(diǎn)：rs10936599（3q26.2 MYNN）、rs704017（10q22.3 ZMIZ1-AS1）、rs11196172（10q25.2 TCF7L2）、rs3802842（11q23.1 COLCA1-2）以及rs9929218（16q22.1 CDH1），且這些位點(diǎn)與患者的無進(jìn)展生存期及總生存期顯著相關(guān)。PANDER等［51］在晚期結(jié)直腸癌患者中開展的小規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究表明，卡培他濱+奧沙利鉑聯(lián)合貝伐單抗方案（Capox-B方案）治療攜帶rs885036 GG基因型患者的療效優(yōu)于卡培他濱+奧沙利鉑方案。結(jié)直腸癌GWAS生存分析的研究有助于進(jìn)一步理解SNP位點(diǎn)在結(jié)直腸癌整個(gè)發(fā)生發(fā)展中的作用，有可能影響結(jié)直腸癌患者不同治療方案的個(gè)體化選擇。

3.3 結(jié)直腸癌GWAS研究的展望

盡管結(jié)直腸癌GWAS研究發(fā)現(xiàn)了一系列與結(jié)直腸癌易感性相關(guān)的SNP位點(diǎn)，但是這些位點(diǎn)在解釋結(jié)直腸癌遺傳易感性方面效能有限，提示我們需要開展更多的研究發(fā)現(xiàn)新的更具效力的位點(diǎn)。此外，大部分遺傳變異位點(diǎn)的生物學(xué)功能尚不明確，需進(jìn)一步研究探索其信號(hào)通路和調(diào)節(jié)機(jī)制。相信隨著DNA測(cè)序技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展，檢測(cè)成本進(jìn)一步下降，更大規(guī)模的人群研究將成為可能。未來結(jié)直腸癌GWAS研究可能發(fā)現(xiàn)更多的易感基因和遺傳變異位點(diǎn)，為探索結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制提供更多的信息和基礎(chǔ)，在結(jié)直腸癌的群體預(yù)防和個(gè)體治療方面發(fā)揮更大作用。