加味二妙散聯(lián)合重組人干擾素α2b治療低級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變臨床觀察

王燕婷 陳麗影 周益美

【摘要】 目的：探討加味二妙散聯(lián)合重組人干擾素α2b對低級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變患者的療效，為患者的診療提供指導(dǎo)。方法：選取2016年6月-2018年2月泉州市婦幼保健院接診的180例低級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（CIN Ⅰ）患者展開研究，隨機分為中藥聯(lián)合干擾素組、干擾素組、對照組（予以臨床密切隨訪），每組60例，比較三組患者6個月及1年病變逆轉(zhuǎn)率。結(jié)果：三組患者隨訪6個月時病變逆轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），隨訪1年時，中藥聯(lián)合干擾素組、干擾素組病變逆轉(zhuǎn)率明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），且中藥聯(lián)合干擾素組療效最佳（P<0.05）。中藥聯(lián)合干擾素組和干擾素組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：加味二妙散聯(lián)合重組人干擾素α2b治療CIN Ⅰ患者效果顯著，值得應(yīng)用推廣。

【關(guān)鍵詞】 加味二妙散 重組人干擾素α2b 低級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變 人乳頭狀瘤病毒 病變逆轉(zhuǎn)率

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.29.012 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2019）29-00-03

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Jiawei Ermiao San combined with Recombinant Human Interferon α2b in patients with low grade cervical squamous intraepithelial lesions， and provide guidance for the patient's diagnosis and treatment. Method： A study was conducted on 180 patients with low-grade cervical squamous intraepithelial lesion （CIN Ⅰ） who were admitted to our hospital from June 2016 to February 2018 in the Maternal and Child Health Hospital of Quanzhou City. They were randomly divided into the traditional Chinese medicine combined with interferon group， the interferon group， and the control group （close clinical follow-up）， 60 cases in each group. The reversal rate of lesions were compared between the three groups of patients at 6 months and 1 year. Result： There was no significant difference in the rate of reversal of lesions between the three groups at 6 months （P>0.05）. After 1 year of follow-up， the reversal rate of the traditional Chinese medicine combined with interferon group and the interferon group was significantly better than that of the control group （P<0.05）. The traditional Chinese medicine combined with interferon group was the best （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the traditional Chinese medicine combined with interferon group and the interferon group （P>0.05）. Conclusion： The effect of Jiawei Ermiao San combined with Recombinant Human Interferon α2b in the treatment of CIN Ⅰ is significant. It is worth applying for promotion.

[Key words] Jiawei Ermiao San Recombinant Human Interferon Alpha 2b Low grade cervical squamous intraepithelial lesions Human papillomavirus Pathological change reversal rate

First-authors address： The Maternal and Child Health Hospital of Quanzhou City·Childrens Hospital， Quanzhou 362000， China

宮頸癌是女性中常見的惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌，且近年來有趨于年輕化的表現(xiàn)，多數(shù)宮頸癌患者是由宮頸癌前病變進展而成，宮頸癌前病變根據(jù)病變程度不同可分別低級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（CIN Ⅰ）和高級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（CIN Ⅱ、CIN Ⅲ期），其中CIN Ⅰ期是宮頸病變最早期的一個階段，遠期可出現(xiàn)進展、退化或者維持不變，此類患者經(jīng)病理學(xué)檢查主要表現(xiàn)為上皮下1/3層細胞核有增大表現(xiàn)，核染色輕度加深，核分裂象較少，細胞成極性正常狀態(tài)[1]。而阻斷和逆轉(zhuǎn)宮頸癌前病變是預(yù)防宮頸癌的關(guān)鍵，而宮頸癌前病變的發(fā)生和高危型人乳頭狀瘤病毒（HPV）持續(xù)性感染密切相關(guān) [2]。重組人干擾素α2b是目前該病中常用的藥物治療方式，主要作用是促進抗病毒蛋白合成能力、消除細胞炎癥、改善細胞免疫功能等。中醫(yī)近年來在宮頸癌前病變的治療中也體現(xiàn)出一定優(yōu)勢，在中醫(yī)的辨證施治中認為宮頸癌前病變多屬“濕熱下注證”，予以清熱燥濕、瀉火解毒等治療極為重要[3]。因此，本研究旨在探討加味二妙散聯(lián)合重組人干擾素α2b治療CIN Ⅰ患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月-2018年2月泉州市婦幼保健院接診的180例低級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（CIN Ⅰ）患者展開研究。納入標準：經(jīng)陰道鏡活檢、宮頸液基細胞學(xué)檢測（TCT）證實為CIN Ⅰ期[4]。排除標準：（1）合并急性或亞急性生殖系統(tǒng)炎癥;（2）近半年服用過短效避孕藥;（3）孕婦或哺乳期;（4）精神異常?；颊咧橥?，簽署本研究知情同意書，通過隨機數(shù)表法分為三組，每組60例。中藥聯(lián)合干擾素組年齡24～49歲，平均（34.60±7.30）歲，干擾素組年齡22～50歲，平均（38.43±9.61）歲，對照組年齡25～47歲，平均（33.58±5.97）歲，三組年齡經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

對照組：予以臨床密切隨訪。干擾素組：給予重組人干擾素α2b陰道泡騰片（規(guī)格50萬IU/粒，北京凱因科技股份有限公司，國藥準字S20120019）治療，于月經(jīng)干凈后第3天開始，于陰道后穹隆處放置1粒重組人干擾素α2b陰道泡騰片，隔日1次，9次為1個療程（1個月經(jīng)周期），經(jīng)期內(nèi)不用藥，治療期間叮囑患者禁性生活。中藥聯(lián)合干擾素組：在干擾素組基礎(chǔ)上，聯(lián)合加味二妙散治療，藥方組成包括：薏苡仁30 g，白花蛇舌草30 g，麩炒白術(shù)10 g，麩炒蒼術(shù)10 g，土茯苓10 g，重樓10 g，黃柏10 g，板藍根10 g，水煎劑300 ml，每日1劑，分早晚兩次使用，經(jīng)期內(nèi)不用藥。連續(xù)治療3個月經(jīng)周期。治療期間叮囑患者禁性生活。

1.3 指標檢測及評價標準

1.3.1 高危型HPV檢測 于治療6個月、1年后，對三組進行高危型HPV檢測，主要類型包括HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和66型，操作方式選擇第二代雜交捕獲方法（HC-Ⅱ）（美國Digene公司）[5]。

1.3.2 TCT檢測 于治療6個月、1年后，對三組進行宮頸液基細胞學(xué)檢測，所使用的液基薄層制片機購于美國TriPath Imaging公司，主要包括，（1）正常;（2）無明確意義的非典型鱗狀上皮細胞（ASCUS）;（3）非典型的鱗狀上皮細胞;（4）鱗狀上皮內(nèi)低度病變（LSIL）;（5）鱗狀上皮內(nèi)高度病變（HSIL）;（6）鱗狀細胞癌（SCC）;（7）腺癌（AC）。

1.3.3 陰道鏡檢查 通過上述檢查結(jié)果顯示，細胞學(xué)ASCUS伴HPV檢測陽性或者細胞學(xué)LSIL及以上，或HPV16/18陽性者，均接受陰道鏡檢查。

1.3.4 宮頸病變轉(zhuǎn)歸的判斷標準 對于接受病理檢查的患者根據(jù)病理檢查結(jié)果判斷;隨訪過程中不用接受宮頸活檢的患者，判斷標準參照HPV、TCT檢查結(jié)果，結(jié)果分為逆轉(zhuǎn)、持續(xù)及進展。病理檢查結(jié)果，（1）逆轉(zhuǎn)：診斷結(jié)果顯示正?；蚵詫m頸炎，無SIL;（2）持續(xù)：結(jié)果顯示LSIL;（3）進展：結(jié)果顯示鱗狀上皮內(nèi)高度病變（HSIL）。HPV與TCT結(jié)果，（1）逆轉(zhuǎn)：HPV轉(zhuǎn)陰，TCT恢復(fù)正常，隨訪終止;（2）持續(xù)：TCT顯示LSIL，合并或不合并HPV陽性，或TCT結(jié)果LSIL[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)以SPSS 18.0軟件包處理，正態(tài)分布計量資料用（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組病變逆轉(zhuǎn)率比較

三組隨訪6個月時病變逆轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），隨訪1年時，中藥聯(lián)合干擾素組、干擾素組病變逆轉(zhuǎn)率明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），且中藥聯(lián)合干擾素組療效最佳（P<0.05），見表1。

中藥聯(lián)合干擾素組和干擾素組治療期間分別出現(xiàn)3例和2例陰部瘙癢，癥狀輕微自行好轉(zhuǎn)，未影響治療，經(jīng)血尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能的檢查等無異常，無其余不良反應(yīng)發(fā)生;兩組陰部瘙癢發(fā)生率分別為5.00%、3.33%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.209，P=0.648）。

3 討論

宮頸癌在我國的發(fā)病率有著逐年增長的趨勢，常見于育齡期女性，絕大多數(shù)的宮頸癌和持續(xù)感染HPV密切相關(guān)，隨著近年來防癌篩查的不斷普及，多數(shù)患者在宮頸癌前病變時期便得到確診，因此，早期清除宮頸癌前病變患者HPV感染十分關(guān)鍵。臨床上將CIN Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期作為宮頸癌前病變，其中約有5%的患者可進展成宮頸癌，需接受手術(shù)治療，但對于CIN Ⅰ期的低度鱗狀上皮內(nèi)病變患者，有60%以上可得到自行消退，既往臨床對此類患者多采取定期隨訪措施觀察病情變化[7]。但也有部分由于精神緊張、焦慮等原因，需要醫(yī)師給予積極藥物治療，阻礙病變進展，提高HPV清除率。

對于該病的藥物治療主要包括抗病毒和抗增生干擾素、免疫調(diào)節(jié)等，主要目的是逆轉(zhuǎn)疾病進展，重組人干擾素α2b是臨床治療病毒性疾病的常用藥物，可激活機體生成抗病毒蛋白基因，抑制病毒復(fù)制，起到抗病毒、抗腫瘤等效果，且可提高細胞免疫功能，而通過陰道穹隆處給藥可直接在病變部位發(fā)揮作用[8]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用重組人干擾素α2b治療部分患者療效并不顯著，主要原因和高危型HPV蛋白可抵抗干擾素的抗病毒作用相關(guān)，且組織分化程度越低的宮頸癌細胞對干擾素的耐受性越強。

中醫(yī)中尚未有宮頸癌前病變、HPV感染的相關(guān)記錄，根據(jù)其臨床特點可歸于“帶下病”，發(fā)病和早婚多產(chǎn)、房室不潔、感染穢濁之邪、濕熱疫毒等相關(guān)，機體正氣不足難以去除邪氣，濕熱淤毒等滯于宮頸上皮瘤變，病情纏綿難愈，誘發(fā)HPV持續(xù)感染，通過“清熱燥濕、瀉火解毒”等方治療極為關(guān)鍵[9-10]。本研究所使用的加味二妙散主要是在“二妙丸”的基礎(chǔ)上加減所制，方中薏苡仁、白花蛇舌草、麩炒白術(shù)可滲濕健脾、清熱排毒，麩炒蒼術(shù)可散寒祛風、健脾燥濕，土茯苓、重樓、板藍根清熱解毒，黃柏解毒瀉火、燥濕清熱，全方共奏清熱燥濕、瀉火解毒之效。舒國斌等[11]使用二妙散加味的研究也顯示，該方對HPV細胞具有毒性作用，可促進細胞壞死脫落。

本研究通過隨訪顯示，三組患者在隨訪6個月時病變逆轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但在隨訪12個月時，加味二妙散聯(lián)合干擾素治療的患者逆轉(zhuǎn)率高達60.00%，且明顯比單獨使用干擾素及對照組的患者更高，在現(xiàn)代藥理學(xué)中顯示，白術(shù)中有白術(shù)多糖、氨基酸、蒼術(shù)醇等有效成分，具有抑制腫瘤生長、抗腫瘤微轉(zhuǎn)移等功效;薏苡仁對癌細胞的分裂增殖具有抑制作用，可減少腫瘤血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡;且重樓、板藍根等也具有抗病毒、抗感染等功效[12-13]，上述有效成分共同發(fā)揮抗腫瘤效果，且在加味二妙散中，薏苡仁、白術(shù)、蒼術(shù)等健脾藥均具有增加細胞免疫力、調(diào)節(jié)機體內(nèi)微環(huán)境等功效，在一定程度上可提高機體的抗病毒能力，促進病變獲得快速逆轉(zhuǎn)。但本研究中實現(xiàn)較短，仍有大部分患者未得到病變逆轉(zhuǎn)，此后仍需擴大樣本量、延長隨訪時間持續(xù)探討。

綜上所述，加味二妙散聯(lián)合重組人干擾素α2b治療CIN Ⅰ顯著，值得應(yīng)用推廣。

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（收稿日期：2019-08-28） （本文編輯：何玉勤）