Lnc RNA-PVT1在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

蔣洪棉 朱曉菲 肖小月

【摘要】 長(zhǎng)鏈非編碼RNA-PVT1（Lnc RNA-PVT1）是一種特殊類型的RNA，雖然不具有編碼蛋白質(zhì)的功能，但是在細(xì)胞增殖和分化的調(diào)控過(guò)程中有著不可忽視的作用。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)Lnc RNA-PVT1與腫瘤間的關(guān)系進(jìn)行研究，以期明確其參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制。本文主要通過(guò)總結(jié)近年來(lái)部分學(xué)者對(duì)Lnc RNA-PVT1在惡性腫瘤中的研究情況，旨在進(jìn)一步明確并總結(jié)Lnc RNA-PVT1可能的作用機(jī)制，為臨床工作者提供參考。

【關(guān)鍵詞】 長(zhǎng)鏈非編碼RNA-PVT1惡性腫瘤 作用機(jī)制 研究進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.29.078 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2019）29-0-04

長(zhǎng)鏈非編碼RNA-PVT1（Lnc RNA-PVT1）為一類不可編碼蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄本。以往臨床上多認(rèn)為L(zhǎng)nc RNA-PVT1僅有轉(zhuǎn)錄功能，但隨著人們對(duì)基因認(rèn)識(shí)的逐漸深入，近年來(lái)不斷有學(xué)者提出，Lnc RNA-PVT1不僅具有轉(zhuǎn)錄功能，而且在多種生物學(xué)過(guò)程中都發(fā)揮著重要作用，對(duì)各種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展均存在一定的影響，可作為潛在的判斷疾病預(yù)后的標(biāo)志物[1-2]。筆者結(jié)合自身臨床工作經(jīng)驗(yàn)及部分學(xué)者對(duì)Lnc RNA-PVT1的研究情況，總結(jié)近年來(lái)Lnc RNA-PVT1在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展，闡述如下。

1 Lnc RNA的功能

1.1 分子向?qū)Чδ?/p>

Lnc RNA具有較為廣泛的生物學(xué)功能，其中分子向?qū)Чδ苁侵窵nc RNA可以調(diào)節(jié)核糖體蛋白質(zhì)復(fù)合物，使其與染色質(zhì)進(jìn)行特異性結(jié)合，通過(guò)調(diào)節(jié)作用來(lái)影響靶基因的轉(zhuǎn)錄活性[3]。根據(jù)調(diào)節(jié)序列的距離，又可分為順式和反式調(diào)節(jié)兩種功能，其中順式調(diào)節(jié)屬于近距離調(diào)節(jié)，直接作用于合成部位基因或毗鄰的靶基因序列;反式調(diào)節(jié)屬于遠(yuǎn)距離調(diào)節(jié)，可以在一個(gè)較大的基因網(wǎng)絡(luò)范圍內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

1.2 蛋白質(zhì)復(fù)合體折疊功能

蛋白質(zhì)復(fù)合體折疊功能是指通過(guò)重新組裝蛋白質(zhì)的多個(gè)亞基來(lái)促使某些具有特定功能蛋白質(zhì)復(fù)合體形成，以便發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用[4]。例如，INK4位點(diǎn)的反義非編碼RNA就可以通過(guò)促使核心蛋白復(fù)合體1與核心蛋白復(fù)合體2相結(jié)合來(lái)引起多重腫瘤抑制基因的沉默;再如同源盒基因轉(zhuǎn)錄反義RNA就是通過(guò)募集核心蛋白復(fù)合體2，并反式抑制同源盒基因C位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄所得[5]。

1.3 分子誘餌功能

分子誘餌功能是指Lnc RNA作為一種分子誘餌，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地吸附與特定的靶基因相結(jié)合的調(diào)控蛋白，屬于競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA。例如Lnc RNA TERRA就可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合端粒酶RNA而發(fā)揮相應(yīng)的作用;Lnc RNA PANDA可以作為一種分子誘餌競(jìng)爭(zhēng)性地與轉(zhuǎn)錄因子NF-YA相結(jié)合，從而限制轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，避免細(xì)胞凋亡[6]。

2 Lnc RNA-PVT1與惡性腫瘤的關(guān)系

2.1 Lnc RNA-PVT1與淋巴瘤的關(guān)系

淋巴瘤起源于淋巴造血系統(tǒng)，分為霍奇金和非霍奇金兩類淋巴瘤，兩類淋巴瘤根據(jù)病理類型又可分為多種類型淋巴瘤，而不同類型淋巴瘤的染色體突變位點(diǎn)也各有差異，進(jìn)而導(dǎo)致患者預(yù)后情況也存在較大的差異。因此，在診斷和治療淋巴瘤過(guò)程中，掌握分子病理并明確發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要[7-8]。最早研究發(fā)現(xiàn)，伯基特淋巴瘤較常見(jiàn)、較重要的突變位點(diǎn)是第8號(hào)染色體，也正是Lnc RNA-PVT1所在的染色體部位[9]。此后陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)，在霍奇金淋巴瘤、大B細(xì)胞型淋巴瘤及濾泡型淋巴瘤中，也存在Lnc RNA-PVT1的表達(dá)[10-11]。鄭嬋麗等[12]報(bào)道，如果同時(shí)下調(diào)Lnc RNA-PVT1和MINCR，可以有效抑制淋巴瘤細(xì)胞株Raji細(xì)胞的增殖作用。盡管目前Lnc RNA-PVT1在淋巴瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制尚不明確，但可以肯定的是，Lnc RNA-PVT1參與淋巴瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，有望通過(guò)進(jìn)一步研究來(lái)發(fā)現(xiàn)其對(duì)淋巴瘤早期診斷和疾病預(yù)后判斷的意義。

2.2 Lnc RNA-PVT1與乳腺癌的關(guān)系

乳腺癌是一種女性常見(jiàn)的、危害性較大的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅廣大女性的身體健康，積極了解乳腺癌患者的基因突變情況，癌細(xì)胞的增殖和侵襲機(jī)制十分必要。研究表明，c-myc基因是myc癌基因家族的主要成員，作為癌蛋白在乳腺癌的發(fā)生中具有重要意義[13]。劉潺等[14-16]認(rèn)為，Lnc RNA-PVT1是c-myc基因激活后所得。馮雪松等[17-18]研究表明，小干擾RNA可以在一定程度上對(duì)c-myc基因和Lnc RNA-PVT1產(chǎn)生抑制作用，在小干擾RNA抑制Lnc RNA-PVT1后，乳腺癌患者的癌細(xì)胞可見(jiàn)明顯凋亡現(xiàn)象，但是c-myc基因被抑制后并未見(jiàn)到明顯的癌細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。由此可見(jiàn)，c-myc基因和Lnc RNA-PVT1對(duì)乳腺癌發(fā)生和發(fā)展的作用可能是相互獨(dú)立的。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，除了c-myc基因突變外，8q24染色體上的單核苷酸多態(tài)性突變也是乳腺癌發(fā)生過(guò)程中的重要突變，是導(dǎo)致患者發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)因素之一[19-20]。在突變中可見(jiàn)大量的GG基因型，同時(shí)伴隨著Lnc RNA-PVT1的高表達(dá)，當(dāng)Lnc RNA-PVT1表達(dá)下降時(shí)，乳腺癌細(xì)胞的增殖能力也有所下降。由此可見(jiàn)，Lnc RNA-PVT1在乳腺癌的癌細(xì)胞增殖和侵襲過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用，有望成為治療乳腺癌的靶向分子。

2.3 Lnc RNA-PVT1與胃癌的關(guān)系

胃癌屬于消化系統(tǒng)較為常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，病死率較高。由于胃癌早期臨床癥狀并不明顯，大部分胃癌患者被確診時(shí)均已處于中晚期，此時(shí)進(jìn)行治療難度較大，病死率更高[21]。因此，積極掌握胃癌的發(fā)病機(jī)制，對(duì)早期診斷和及時(shí)、有效的治療均具有重要意義。Lnc RNA-PVT1在多種惡性腫瘤中均可見(jiàn)異常表達(dá)，在胃癌中也不例外。丁健等[22]通過(guò)觀察Lnc RNA-PVT1在胃癌中的表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，Lnc RNA-PVT1在胃癌組織中的表達(dá)水平顯著高于癌旁組織，在胃癌組織中顯示出高表達(dá)狀態(tài)，且高表達(dá)狀態(tài)與患者癌細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)。王冰等[23]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)RNA干擾靶向沉默Lnc RNA-PVT1的表達(dá)，可以顯著降低阿霉素在癌細(xì)胞中的半數(shù)抑制濃度，抑制SGC7901/ADR細(xì)胞的增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，并可有效提高癌細(xì)胞對(duì)阿霉素化療的敏感性和阿霉素對(duì)癌細(xì)胞的毒性作用。由此可見(jiàn)，Lnc RNA-PVT1與胃癌的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，可以通過(guò)下調(diào)或沉默Lnc RNA-PVT1的表達(dá)來(lái)控制胃癌的進(jìn)展，提高化療藥物對(duì)胃癌的治療效果。

2.4 Lnc RNA-PVT1與肝癌的關(guān)系

由于肝癌發(fā)病原因十分復(fù)雜，阻礙了臨床對(duì)肝癌發(fā)病的分子機(jī)制的研究，導(dǎo)致長(zhǎng)鏈非編碼RNA-PVT1在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用被忽視。近年來(lái)，隨著對(duì)長(zhǎng)鏈非編碼RNA認(rèn)識(shí)的加深，逐漸開(kāi)始有學(xué)者對(duì)Lnc RNA-PVT1與肝癌間的關(guān)系進(jìn)行研究。劉險(xiǎn)峰等[24]研究表明，肝癌患者Lnc RNA-PVT1表達(dá)水平顯著高于健康體檢者，Lnc RNA-PVT1表達(dá)水平與肝癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分級(jí)均呈線性關(guān)系，且肝癌患者中Lnc RNA-PVT1高表達(dá)人群的肝癌復(fù)發(fā)率顯著高于Lnc RNA-PVT1低表達(dá)人群。由此可見(jiàn)，Lnc RNA-PVT1表達(dá)水平在肝癌診斷、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的評(píng)估及預(yù)后判斷方面均具有重要意義。不過(guò)鑒于Lnc RNA-PVT1與肝癌關(guān)系的相關(guān)研究還較少，Lnc RNA-PVT1表達(dá)水平對(duì)肝癌診斷、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移評(píng)估及預(yù)后判斷的價(jià)值還有待更多相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)[25]。

2.5 Lnc RNA-PVT1與肺癌的關(guān)系

肺癌發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤之首，屬于重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。盡管近年來(lái)肺癌的放療、化療及外科手術(shù)治療等方式均得到快速發(fā)展，但是患者整體預(yù)后情況仍不盡人意。因此，臨床必須找到更加有效的診斷及治療方法[26]。腫瘤標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)可以反映腫瘤發(fā)生發(fā)展及對(duì)治療的反映情況，在腫瘤的早期診斷和預(yù)后判斷中具有重要作用。李楠等[27]通過(guò)分析肺癌的潛在腫瘤標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，Lnc RNA-PVT1對(duì)肺癌的診斷和預(yù)后有顯著性的影響，可以作為肺癌的重要標(biāo)志物。由此可見(jiàn)，Lnc RNA-PVT1與肺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。黃海姣等[28]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，采用順鉑處理非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549細(xì)胞時(shí)，患者機(jī)體內(nèi)Lnc RNA-PVT1表達(dá)明顯下調(diào)，且Lnc RNA-PVT1表達(dá)沉默后，A549細(xì)胞中的磷酸化組蛋白表達(dá)明顯增高，核苷酸切除修復(fù)途徑的關(guān)鍵性基因明顯降低?？梢?jiàn)Lnc RNA-PVT1可以通過(guò)上調(diào)核苷酸切除修復(fù)途徑的關(guān)鍵性基因來(lái)促進(jìn)肺癌細(xì)胞DNA損傷的修復(fù)，進(jìn)一步證實(shí)Lnc RNA-PVT1在肺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著類似癌基因的作用。通過(guò)監(jiān)測(cè)可疑肺癌患者體內(nèi)的Lnc RNA-PVT1水平，可在一定程度上提高肺癌的臨床診斷準(zhǔn)確率，并且有望在肺癌的個(gè)體化治療中發(fā)揮治療靶點(diǎn)的作用。

2.6 Lnc RNA-PVT1與甲狀腺癌的關(guān)系

近年來(lái)，隨著放射性損傷的增加及人們生活方式的改變，甲狀腺癌發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)。雖然與其他惡性腫瘤相比，甲狀腺癌的整體治療效果較好，但如果不能早期診斷、及時(shí)治療，也會(huì)因癌細(xì)胞無(wú)限增殖或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而危及患者生命安全[29]。近年來(lái)，腫瘤分子早期診斷和基因靶向治療在腫瘤診療方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)越性。翁俠等[30]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌組織中Lnc RNA-PVT1的相對(duì)表達(dá)量均明顯高于甲狀腺癌旁組織、甲狀腺良性結(jié)節(jié)組織及甲狀腺結(jié)節(jié)旁組織，且相對(duì)表達(dá)量隨著甲狀腺癌TNM分期的增加而增加。提示在甲狀腺癌患者中，Lnc RNA-PVT1處于高表達(dá)狀態(tài)，且與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性。常亮等[31]通過(guò)采用慢病毒轉(zhuǎn)染Lnc RNA-PVT1發(fā)現(xiàn)，慢病毒轉(zhuǎn)染Lnc RNA-PVT1可以顯著降低甲狀腺乳頭癌患者IHH-4細(xì)胞中Lnc RNA-PVT1的表達(dá)水平，且可以顯著抑制IHH-4細(xì)胞的增殖，促進(jìn)IHH-4細(xì)胞的凋亡，并可阻滯IHH-4細(xì)胞的周期。由此可見(jiàn)，Lnc RNA-PVT1不僅與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在甲狀腺癌的早期診斷中發(fā)揮著重要作用，而且可將其作為靶向分子，通過(guò)慢病毒轉(zhuǎn)染來(lái)沉默Lnc RNA-PVT1的表達(dá)，從而達(dá)到有效治療甲狀腺癌的目的。

2.7 Lnc RNA-PVT1與腎癌的關(guān)系

腎臟位于腹膜后腔隙，位置隱蔽，并受周圍組織保護(hù)，因此腎癌早期臨床癥狀并不明顯，當(dāng)被發(fā)現(xiàn)時(shí)癌細(xì)胞往往已侵犯腎盂或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者存活率顯著下降。因此，如何及時(shí)診斷早期腎癌、有效治療晚期腎癌，一直是泌尿外科工作者關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。腎癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，若能從表觀遺傳學(xué)層面進(jìn)行深入研究，將對(duì)闡明發(fā)生發(fā)展機(jī)制，預(yù)防、診斷及治療方面均具有重要作用。因此，黃焱等[32]對(duì)腎癌組織中Lnc RNA-PVT1的表達(dá)情況進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于腎癌旁組織，腎癌組織的Lnc RNA-PVT1相對(duì)表達(dá)量明顯更高，且相對(duì)表達(dá)量與腎癌的TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均密切相關(guān);Lnc RNA-PVT1相對(duì)表達(dá)量高的患者術(shù)后生存率顯著低于相對(duì)表達(dá)量低的患者。由此可見(jiàn)，腎癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后均與Lnc RNA-PVT1表達(dá)水平密切相關(guān)。另外，Lnc RNA-PVT1干擾組患者的腎癌細(xì)胞增殖速度及活性均明顯低于陰性轉(zhuǎn)染和空白對(duì)照組，而腎癌細(xì)胞凋亡率高于其他兩組。由此可見(jiàn)，Lnc RNA-PVT1不僅可以作為判斷腎癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的重要指標(biāo)，而且有成為腎癌治療新靶點(diǎn)的潛力。

2.8 Lnc RNA-PVT1與鼻咽癌的關(guān)系

鼻咽癌屬于耳鼻咽喉科常見(jiàn)惡性腫瘤，在我國(guó)發(fā)病率較高，且隨著生活環(huán)境的改變，鼻咽癌發(fā)病率仍不斷攀升，嚴(yán)重威脅著我國(guó)居民的生命健康，需積極予以治療。分子靶向治療是目前臨床上治療惡性腫瘤的重要方式，而Lnc RNA-PVT1作為腫瘤中的重要突變位點(diǎn)，可作為多種腫瘤治療的靶點(diǎn)或潛在靶點(diǎn)，但關(guān)于Lnc RNA-PVT1與鼻咽癌的研究較少。萬(wàn)仁強(qiáng)等[33]通過(guò)對(duì)Lnc RNA-PVT1在鼻咽癌細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移中的作用進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Lnc RNA-PVT1在鼻咽癌細(xì)胞中處于高表達(dá)狀態(tài)，而沉默Lnc RNA-PVT1的表達(dá)可以對(duì)鼻咽癌細(xì)胞的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移起到明顯的抑制作用，對(duì)鼻咽癌細(xì)胞上皮間質(zhì)的轉(zhuǎn)化起到明顯的逆轉(zhuǎn)作用。提示同肝癌、胃癌、肺癌等惡性腫瘤一樣，Lnc RNA-PVT1在鼻咽癌的治療中同樣可以作為一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

2.9 Lnc RNA-PVT1與胰腺癌的關(guān)系

胰腺癌多見(jiàn)于糖尿病及慢性胰腺炎患者，惡性程度高、預(yù)后差，診斷和治療均較為困難。因此，積極探討胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，對(duì)提高臨床診治水平均具有重要意義。多項(xiàng)研究表明，在胰腺癌組織和細(xì)胞中可見(jiàn)HOTAIR、AF339813、H19等多種長(zhǎng)鏈非編碼RNA表達(dá)異常，且異常表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA可通過(guò)一定的機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移、凋亡等生物學(xué)過(guò)程，進(jìn)而影響疾病的發(fā)生與發(fā)展[34]。近年來(lái)，不斷有研究證實(shí)Lnc RNA-PVT1在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[35]。彭娟菲等[36]表明，相較于正常胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞株，胰腺癌細(xì)胞株中Lnc RNA-PVT1表達(dá)水平明顯更高，轉(zhuǎn)染陰性后Lnc RNA-PVT1表達(dá)水平明顯降低，胰腺癌細(xì)胞的增殖能力也明顯減弱，細(xì)胞周期G1期出現(xiàn)阻滯和凋亡峰;另外，癌細(xì)胞中c-myc蛋白的表達(dá)也出現(xiàn)下調(diào)。由此可見(jiàn)，Lnc RNA-PVT1可能通過(guò)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中c-myc蛋白的表達(dá)來(lái)影響癌細(xì)胞的增殖、周期阻滯及凋亡等生物學(xué)過(guò)程，從而影響胰腺癌的發(fā)生與發(fā)展。張行行等[37]進(jìn)一步證實(shí)，通過(guò)下調(diào)Lnc RNA-PVT1的表達(dá)水平及利用其對(duì)胰腺癌細(xì)胞各生物學(xué)過(guò)程的影響作用而抑制胰腺癌的發(fā)生與發(fā)展，從而達(dá)到治療胰腺癌的目的。

近些年越來(lái)越多的研究證實(shí)，Lnc RNA-PVT1在各種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，有望成為今后治療各種惡性腫瘤的又一靶向治療方式[38]。但目前關(guān)于Lnc RNA-PVT1的研究仍較少，缺乏數(shù)據(jù)支持，且Lnc RNA-PVT1的基因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具體分子機(jī)制仍不能明確，還有待今后更多的學(xué)者加入Lnc RNA-PVT1的研究中，以便為各種惡性腫瘤的有效治療提供指導(dǎo)。

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（收稿日期：2019-05-16） （本文編輯：李盈）