基于動(dòng)物模型的磁感應(yīng)熱療電磁場(chǎng)與溫度場(chǎng)分布的研究*

林燕平，逯邁，劉曦，屈英佼

(蘭州交通大學(xué)光電技術(shù)與智能控制教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730070)

1 引 言

熱療是近年發(fā)展起來的治療腫瘤的新型療法，已成為繼手術(shù)、化療、放療和生物療法后的第五大治療癌癥的手段[1]。傳統(tǒng)的熱療方法有射頻熱療、微波熱療、超聲波熱療等[2]，雖均有一定的治療效果，但普遍存在加熱區(qū)域與非加熱區(qū)域邊界模糊，易損傷正常組織、難于對(duì)腫瘤組織進(jìn)行實(shí)時(shí)溫度監(jiān)視和控制等缺點(diǎn)。磁感應(yīng)熱療技術(shù)利用癌細(xì)胞與正常細(xì)胞對(duì)熱的敏感性不同，在腫瘤內(nèi)注入或放置磁介質(zhì)，磁介質(zhì)經(jīng)交變磁場(chǎng)的輻照后將腫瘤區(qū)加熱至41℃以上，并維持一段時(shí)間，達(dá)到腫瘤細(xì)胞的壞死而不損害正常組織的目的[3-4]。近年來，磁流體因具有熱均一性、良好的生物相容性等優(yōu)勢(shì)，磁流體熱療已成為生物、物理、材料等交叉學(xué)科的研究熱點(diǎn)[5]。

磁流體熱療的關(guān)鍵技術(shù)之一就是生物體靶區(qū)的溫度均勻性。因此，本研究構(gòu)建了接近三維動(dòng)物體的動(dòng)物模型，設(shè)計(jì)出適用于小動(dòng)物模型的磁感應(yīng)熱療線圈裝置。利用有限元分析方法對(duì)磁感應(yīng)熱療過程進(jìn)行仿真，可獲得相對(duì)理想的溫度場(chǎng)分布，并對(duì)損傷結(jié)果進(jìn)行估算。通過設(shè)置電參數(shù)獲得生物體與線圈的電磁場(chǎng)分布，對(duì)于提高腫瘤磁感應(yīng)熱療的臨床安全性及磁感應(yīng)熱療裝置的制造有著重要意義。

2 理論與方法

2.1 磁流體的發(fā)熱機(jī)制

超順磁性磁流體由于不需要太大的外加磁場(chǎng)強(qiáng)度就可以達(dá)到較高的產(chǎn)熱效率，成為了合理的選擇[6]。在交變磁場(chǎng)中，超順磁性磁流體通過布朗弛豫和尼爾弛豫這兩種機(jī)理進(jìn)行損耗發(fā)熱[7]。布朗弛豫時(shí)間(τB)和尼爾弛豫時(shí)間(τN)及有效弛豫時(shí)間(τeff)可由以下關(guān)系式表示：

(1)

(2)

(3)

其中VH(m3)為磁性顆粒流體力學(xué)體積，kb(J/K)為玻爾茲曼常數(shù)，V(m3)為磁性顆粒粒子體積。T(K)為溫度，K(J/m3)為磁性顆粒的磁各向異性常數(shù)。η為磁流體基載液的粘性滯度,τ0=1×10-9s為平均弛豫常數(shù)。磁流體在交變磁場(chǎng)中的發(fā)熱過程基于熱力學(xué)第一定律，磁性納米顆粒的生熱率可由下列關(guān)系式表示[8]：

(4)

其中μ0為真空磁導(dǎo)率,f(Hz)為交變磁場(chǎng)的頻率，H0(A/m)為磁場(chǎng)強(qiáng)度，χ″為磁化率的虛部，與所用磁流體材料相關(guān)。參考Shlionmis的弛豫公式，磁化率虛部χ″可表示為：

(5)

其中ω=2πf，χ0為平衡磁化率，可由下列關(guān)系式表示：

(6)

(7)

最終，磁流體的發(fā)熱功率表達(dá)式可改寫為：

(8)

2.2 傳熱模型的建立

在腫瘤熱療中，Pennes生物傳熱方程由于實(shí)用及簡(jiǎn)便性在生物傳熱研究領(lǐng)域仍被廣泛應(yīng)用?？紤]簡(jiǎn)單的血液灌注效應(yīng)[9-10]，在腫瘤熱療中的Pennes生物傳熱方程可表示為：

(9)

式中ρ(kg/m3)、c(J/kg·K)、k(W/m·K)為生物體組織的密度、比熱容、導(dǎo)熱系數(shù)。Ta為生物體組織正常溫度(310 K)。ρb(kg/m3)、cb(J/kg·K)為生物體血液密度、比熱容。ωb(1/s)為生物體血液灌注率，P(W/m3)為磁流體發(fā)熱功率。

從式(9)可知，當(dāng)生物組織及血液的各項(xiàng)參數(shù)確定后，組織的溫度場(chǎng)只與外部熱源磁流體發(fā)熱功率有關(guān)。又由磁流體的發(fā)熱機(jī)制可知，當(dāng)磁流體的相應(yīng)參數(shù)確定后，磁流體的發(fā)熱功率只與交變磁場(chǎng)的磁場(chǎng)強(qiáng)度及頻率有關(guān)。因此，在進(jìn)行電磁場(chǎng)與溫度場(chǎng)耦合分析時(shí)，磁流體發(fā)熱功率成為兩個(gè)物理場(chǎng)的耦合項(xiàng)，耦合的變量為磁場(chǎng)強(qiáng)度與磁場(chǎng)頻率。

3 建模與材料

3.1 線圈設(shè)計(jì)

吳亞等研究表明空間均勻分布的交變磁場(chǎng)具有更好的升溫效果[11]。螺線管是最常見的磁場(chǎng)發(fā)生線圈，其在線圈中心附近形成均勻磁場(chǎng)，因此本研究選擇螺線管進(jìn)行模擬計(jì)算。對(duì)有限長(zhǎng)螺線管，沿軸的內(nèi)部場(chǎng)用B0表示，z軸設(shè)為螺線管的對(duì)稱軸，L為螺線管的一半長(zhǎng)，n為單位長(zhǎng)度的線圈匝數(shù)，i為電流值，r為線圈的半徑，則在z軸上z<

(10)

由上式可知，線圈匝數(shù)n和電流i以及線圈長(zhǎng)度不變時(shí)，線圈內(nèi)部的磁通密度與線圈的半徑成反比，所以在設(shè)計(jì)線圈時(shí)，應(yīng)依據(jù)實(shí)際情況盡量減小線圈的面積。有研究表明腫瘤熱療要求交變磁場(chǎng)的頻率與場(chǎng)強(qiáng)乘積不超過5.0×109A/m·s[13],采用的頻率范圍一般在10～500 kHz?；谏鲜鰡栴}，因此設(shè)計(jì)線圈半徑為110 mm，線圈長(zhǎng)度為570 mm。為使治療的區(qū)域更加均勻，在主線圈的基礎(chǔ)上，在其左右側(cè)加上補(bǔ)償線圈，補(bǔ)償線圈長(zhǎng)度為50 mm[14]。

根據(jù)實(shí)際條件，設(shè)置主線圈與補(bǔ)償線圈的交變電流峰值為15 A，主線圈匝數(shù)為253匝，補(bǔ)償線圈匝數(shù)為18匝，頻率皆為100 kHz。線圈模型采用銅材料，相對(duì)磁導(dǎo)率為1，電導(dǎo)率為5.998×107S/m。

3.2 動(dòng)物模型

本研究根據(jù)常用動(dòng)物腦立體定向圖譜[15]，建立四層兔頭模型，其中腦組織為半徑10.5 mm的球模型，顱骨為半徑13 mm厚度2.5 mm的球模型，球心三維坐標(biāo)均為(2，0，-1)mm。參考文獻(xiàn)[16]，對(duì)于皮膚層設(shè)計(jì)厚度為1.5 mm，其中皮膚層最大外半徑為31.5 mm，繪制相應(yīng)的圓，利用AutoCAD2011放樣成實(shí)體及相關(guān)布爾邏輯操作運(yùn)算形成三維模型。本研究主要對(duì)象為動(dòng)物模型的腦組織部分，因此，對(duì)于動(dòng)物體的軀干部分簡(jiǎn)化為接近橢圓的模型。其中兔頭模型長(zhǎng)70 mm，軀干長(zhǎng)400 mm，兔子三維模型總長(zhǎng)為470 mm。形成CAD格式文件見圖1。

將形成的兔子三維CAD格式文件導(dǎo)入COMSOL軟件。通過COMSOL軟件幾何操作后，導(dǎo)入后的三維兔子頭模型見圖2。將三維兔子模型放置于線圈模型的對(duì)稱位置，腦組織中心放置于距離線圈前端150 mm，距離線圈后端420 mm處，其中腦組織中心位于螺線管中軸線上方10.5 mm處，兔子模型與線圈模型的相對(duì)位置見圖3。

圖1 三維兔子模型

圖2 導(dǎo)入comsol后三維兔子頭模型

圖3 兔子與線圈模型的相對(duì)位置

在100 kHz下，各個(gè)組織電導(dǎo)率及相對(duì)介電常數(shù)參考人體組織應(yīng)用Gabriel提出的四階Cole-Cole公式進(jìn)行計(jì)算[17]，見表1。其中軀干的介電參數(shù)取皮膚、血液、肌肉和骨骼四種組織介電參數(shù)的平均值。

表1 100 kHz下模型各組織的介電參數(shù)

3.3 材料參數(shù)設(shè)定

研究采用粒徑15 nm的水基Fe3O4磁流體[10]，材料參數(shù)見表2。

表2 磁流體參數(shù)設(shè)置

假定腫瘤組織為半徑5 mm的腦瘤球模型，球心坐標(biāo)為(2，0，-1)mm。磁流體分布于腫瘤組織的區(qū)域稱為混合區(qū)?；旌蠀^(qū)域的密度ρc、比熱容cc及導(dǎo)熱系數(shù)kc的計(jì)算公式[18]如下：

ρc=(1-ε)ρtumor+ερMNs

(11)

cc=(1-ε)ctumor+εcMNs

(12)

(13)

其中，ε為磁性納米粒子在腫瘤區(qū)域的體積分?jǐn)?shù)，在磁流體熱療臨床研究中，ε=0.003是典型臨床劑量。ρtumor(kg/m3)、ctumor(J/kg·K)、ktumor(W/m·K)分別為腫瘤組織的密度、比熱容、導(dǎo)熱系數(shù)。血液的密度取值為1 050 kg/m3，比熱容為4 180 J/kg·K。具體生物組織[19-20]及計(jì)算出的混合區(qū)熱物理參數(shù)見表3。本次研究采用COMSOL軟件AC/DC模塊中的磁場(chǎng)物理場(chǎng)及生物傳熱模塊進(jìn)行求解。

表3 熱物理參數(shù)

4 計(jì)算結(jié)果

4.1 螺線管內(nèi)磁場(chǎng)分布

帶有補(bǔ)償線圈的螺線管中軸線上和通過腦組織中心及未加補(bǔ)償線圈的一維磁場(chǎng)線圖見圖4。因熱療作用靶位置位于頭部，腦組織中心放置于距離前端150 mm處，由圖4可知補(bǔ)償線圈相對(duì)于原線圈的磁場(chǎng)強(qiáng)度的均勻性有了顯著提高。圖5為線圈裝置與兔子模型的X-Z平面磁通密度分布。由圖4、圖5可知，通過腦組織中心處的磁場(chǎng)強(qiáng)度較為均勻，本研究磁場(chǎng)應(yīng)用幅值為5 103 A/m，磁場(chǎng)頻率為100 kHz，滿足磁感應(yīng)熱療的要求。

圖4 一維磁場(chǎng)分布

4.2 生物體內(nèi)電磁場(chǎng)分布

由圖5知，線圈產(chǎn)生的磁通密度在線圈以外迅速降低，因而對(duì)靶組織以外的區(qū)域一般不會(huì)產(chǎn)生影響。但線圈產(chǎn)生的電磁輻射可能會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生不利影響。經(jīng)腦組織中心作頭模型Y-Z平面切片圖，其磁通密度分布見圖6，電場(chǎng)分布見圖7。

圖5 X-Z平面磁通密度分布

圖6 Y-Z平面磁通密度分布

圖7 Y-Z平面電場(chǎng)強(qiáng)度分布

由圖6可知，磁通密度在腦組織內(nèi)分布較均勻，大約為6.41 mT，最大值出現(xiàn)在最外層皮膚層。由圖7可知，在最外層皮膚層電場(chǎng)強(qiáng)度值最大可達(dá)109 V/m，越靠近里層電場(chǎng)強(qiáng)度減弱，腦組織區(qū)域的電場(chǎng)強(qiáng)度較小，最小值為2.47 V/m。

4.3 生物體內(nèi)溫度場(chǎng)分布

腫瘤組織和正常組織的初始溫度均設(shè)為37℃，仿真時(shí)間為500 s。加熱后作經(jīng)過腦組織球心的溫度切片圖，見圖8。由圖8可知腫瘤內(nèi)最高溫度可達(dá)45.7℃，邊緣最低溫度為41.7℃，溫度對(duì)稱分布。通過腦組織球心的整個(gè)兔頭模型的Y-Z平面溫度上升見圖9， X-Z平面溫度上升見圖10。由圖可知，越靠近腫瘤組織中心溫度越高。

圖8 加熱后腫瘤內(nèi)半徑(5 mm)溫度場(chǎng)分布

Fig8Thetemperaturedistributionintumorafterheating

圖9 加熱后Y-Z平面溫度場(chǎng)分布

Fig9TemperaturedistributionafterheatinginY-Zplane

圖10 加熱后X-Z平面溫度場(chǎng)分布

Fig10TemperaturedistributionafterheatinginX-Zplane

分別取腫瘤中心點(diǎn)，腫瘤邊緣點(diǎn)，正常腦組織的邊緣點(diǎn)，研究組織內(nèi)不同位置的升溫情況，見圖11。從仿真結(jié)果可看出，在加熱初始階段升溫較快，升溫趨勢(shì)接近線性，后緩慢升高至穩(wěn)定溫度，500 s后三點(diǎn)處均達(dá)到平衡狀態(tài)，腫瘤組織邊緣處溫度接近41.7℃。磁流體熱療一般以41.5℃作為最佳的溫度界限，圖12表示加熱 500 s后，組織溫度分布與腫瘤中心距離的關(guān)系。橫坐標(biāo)d(mm)表示同一中心線上距離腫瘤中心點(diǎn)的距離。由圖可知，當(dāng)d≤5 mm時(shí)，溫度腫瘤內(nèi)溫度均高于41.5℃，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。5 mm

圖11 腫瘤內(nèi)各點(diǎn)的升溫曲線

Fig11Temperatureincreasingatvariouspointswithinthetumor

圖12 組織溫度分布與腫瘤中心距離的關(guān)系

Fig12Relationshipbetweentissuetemperaturedistributionandtumorcenterdistance

5 結(jié)論

本研究首先從磁流體在交變磁場(chǎng)下的發(fā)熱機(jī)制出發(fā)，從理論上計(jì)算了適用于磁感應(yīng)熱療的交變磁場(chǎng)參數(shù)，應(yīng)用磁場(chǎng)均勻性較好的螺線管作為磁感應(yīng)熱療交變磁場(chǎng)裝置。利用AutoCAD2011三維設(shè)計(jì)軟件，構(gòu)建出接近兔子的生物體模型，選擇Pennes生物傳熱方程，應(yīng)用多物理場(chǎng)仿真軟件Comsol進(jìn)行求解可獲得相對(duì)理想的電磁場(chǎng)與溫度場(chǎng)分布。以41.5℃作為損傷溫度閾值，計(jì)算可得正常組織體積誤傷范圍約為0.8%，提高了腫瘤區(qū)發(fā)熱聚焦性。因此，本研究對(duì)于提高腫瘤磁感應(yīng)熱療的臨床安全性及磁感應(yīng)熱療裝置的制造有著指導(dǎo)意義。