貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床療效評估

李衛(wèi)星

（揚(yáng)州友好醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225000）

直腸癌在惡性腫瘤中發(fā)病率較高，約50～60%患者會發(fā)生同時(shí)性或異時(shí)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中約80-90%為不可切除的肝轉(zhuǎn)移，且25%的大腸癌患者初診斷時(shí)就為晚期，失去手術(shù)治療的機(jī)會，預(yù)后較差。晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者主要采用化療手段進(jìn)行治療，主要達(dá)到延長生存期、降低藥物毒性，從而提高患者的生存質(zhì)量[1-2]。但大部分腫瘤細(xì)胞的耐藥性導(dǎo)致化療效果較差，疾病緩解情況不理想[3]。而貝伐珠單抗可抑制血管內(nèi)皮生長因子，用于治療各類轉(zhuǎn)移性癌癥，因此，本研究旨在評估貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年10月～2018年12月我院收治的62例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者臨床資料。經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查已證實(shí)；均伴有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；均具有可測量的腫瘤病灶；均無法采用手術(shù)治療；且患者的預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；排除存在其他惡性腫瘤者、本研究藥物過敏者、肝腎、凝血功能異常者。根據(jù)治療方式不同分為對照組（n=25）與研究組（n=37）。對照組中男14例，女11例；年齡33～72歲，平均（54.69±3.12）歲；KPS評分為43～84分，平均（76.25±1.25）分；左半腸癌18例，右半腸癌7例；轉(zhuǎn)移部位肝、肺、骨、淋巴結(jié)、其他分別為11例、4例、2例、4例、4例。研究組中男21例，女16例；年齡35～73歲，平均（54.71±3.11）歲；KPS評分為42～85分，平均（76.27±1.23）分；左半腸癌26例，右半腸癌11例；轉(zhuǎn)移部位肝、肺、骨、淋巴結(jié)、其他分別為16例、6例、3例、6例、6例。統(tǒng)計(jì)學(xué)比較兩組一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可對比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組：采用FOLFIRI方案進(jìn)行化療，入院后常規(guī)檢測患者血常規(guī)、肝腎功能等，治療第1 d，采用伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，國藥準(zhǔn)字H3272050）靜脈滴注，180 mg/m2；第1～2 d，采用400 mg/m2四氫葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，國藥準(zhǔn)字H1618323）400 mg/m25-氟尿嘧啶（山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H3278766）靜脈滴注，1次/2周。

1.2.2 研究組：在對照組基礎(chǔ)上，加用貝伐珠單抗（Roche Pharma (Switzerland) Ltd，進(jìn)口藥品注冊證號S20170035）治療，于化療前的第1 d，采用貝伐珠單抗5 mg/kg進(jìn)行靜脈滴注，滴注時(shí)間需＞90 min。如患者耐受性良好，可將時(shí)間縮短，1次/2周。兩組均持續(xù)治療到病情進(jìn)展或藥物毒性不可耐受。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

（1）近期療效：治療后6～8周，根據(jù)《實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》進(jìn)行療效評斷：①完全緩解（CR）：所有病灶消失；②部分緩解（PR）：從最開始的病灶直徑之和減少≤30%；③：疾病進(jìn)展（PD）：病灶直徑之和相對增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；④疾病穩(wěn)定（SD）：病灶減少程度未達(dá)到PR，增加程度也未達(dá)到PD水平。有效率=CR+PR/總例數(shù)×100%；疾病控制率=CR+PR+SD/總例數(shù)×100%。（2）生存分析：隨訪1年，記錄所有患者疾病無進(jìn)展生存期（PFS）情況。（3）不良反應(yīng)：參照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物急性與亞急性表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)評估不良反應(yīng)情況，包括0級為無癥狀、Ⅰ期為輕度副反應(yīng)、Ⅱ期為中度副反應(yīng)、Ⅲ期為重度副反應(yīng)、Ⅳ期表示威脅生命，毒副作用，包括腸道反應(yīng)、高血壓、骨髓抑制等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，以±s表示計(jì)量資料，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用x2檢驗(yàn)，存分析采用Kapalan-Meier法，行Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

治療后6～8周，研究組有效率為45.95%高于對照組20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，研究組疾病控制率為83.78%高于對照組56.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者近期療效對比[n（%）]

2.2 生存分析

所有患者中位隨訪時(shí)間為1年，無失訪，患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后采用局部治療或進(jìn)行二線治療。死亡28例，病死率45.16%，包括對照組15例（60.00%），觀察組13例（35.14%），組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=3.725，P=0.054）。其中對照組中位PFS為7.89[95%CI（6.726，9.055）]個(gè)月，研究組中位PFS為10.49[95%CI（9.892，11.093）]個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=14.101，P=0.000）。見圖1。

2.3 不良反應(yīng)

本研究中，兩組不良反應(yīng)主要以Ⅰ～Ⅱ級為主，Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)相對較少。兩組不良反應(yīng)情況對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

圖1 化療方案與聯(lián)合方案無進(jìn)展生存曲線

表2 兩組患者不良反應(yīng)對比[n（%）]

3 討 論

FOLFIRI化療方案是一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌較為常用的治療手段，其中伊立替康、四氫葉酸鈣、5-氟尿嘧啶是藥物常用的藥物，其中伊立替康是細(xì)胞毒類藥物，屬于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，伊立替康及其活性代謝物（SN-38）可與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物向結(jié)合，從而阻止拓?fù)洚悩?gòu)酶I修復(fù)DNA缺口，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，且與其他類型抗腫瘤藥物無交叉耐藥性，具有相加或協(xié)同細(xì)胞毒作用；5-氟尿嘧啶經(jīng)過酶轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷酸而具有抗腫瘤活性，可抑制DNA合成，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡；四氫葉酸鈣主要用于高劑量甲氨喋呤等葉酸拮抗劑的解救，可抑制DNA合成[4-7]。

在多個(gè)腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵性驅(qū)動(dòng)因素，當(dāng)腫瘤直徑≥2 mm時(shí)，其存活與生長需要獨(dú)立的血液供應(yīng)，當(dāng)腫瘤血管生成可為腫瘤細(xì)胞提供血氧，從而導(dǎo)致腫瘤不斷發(fā)展、轉(zhuǎn)移[8-9]。由于腫瘤血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常，有效的藥物無法到達(dá)腫瘤組織，因此無法抑制腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移。而血管的生成關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和其受體的相互作用，高水平VEGF預(yù)后不佳[10]。貝伐珠單抗是充足人源化血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單克隆抗體，通過與VEGFR相結(jié)合，使VEGF失去生物活性，從而減少腫瘤血管形成，有效抑制腫瘤的生長，減少腫瘤血供、氧供和其他營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，降低現(xiàn)存血管通透性，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的[11-12]。貝伐珠單抗是首個(gè)被批準(zhǔn)用于腫瘤治療的抗VEGF藥物，目前主要用于治療實(shí)體腫瘤，如轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、腎癌等[13]。貝伐珠單抗與大部分化療藥物不同，作用于腫瘤微環(huán)境，通過與VEGF特異性結(jié)合，發(fā)揮其作用，很少出現(xiàn)獲得性耐藥，在化療的同時(shí)可延長患者生存，具有靶向性強(qiáng)、特異性高、毒副作用低的特點(diǎn)[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療后6～8周，研究組有效率、疾病控制率均高于對照組；所有患者中位隨訪時(shí)間為1年，無失訪，患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后采用局部治療或進(jìn)行二線治療，其中對照組中位PFS為7.89[95%CI（6.726，9.055）]個(gè)月，研究組中位PFS為10.49[95%CI（9.892，11.093）]個(gè)月，研究組中位PFS較長，且兩組不良反應(yīng)主要以Ⅰ～Ⅱ級為主，Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)相對較少，兩組不良反應(yīng)無明顯差異，表明轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療可提高近期療效，延長中位PFS，且不會增加不良反應(yīng)情況。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可提高臨床療效及疾病控制率，延長患者的中位無疾病進(jìn)展時(shí)間，且聯(lián)合方案不會增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。