癌癥早篩祛魅

趙天宇

在公司組織的一次年度體檢中，沈安拿到結(jié)果，感到疑惑不安。因為在腫瘤標(biāo)志物檢測一欄中，“CA19-9”一項的數(shù)值略高于既定的標(biāo)準(zhǔn)值。但不明白這是什么，自己也沒有什么不適癥狀。

在醫(yī)生的眼里，CA19-9這項腫瘤標(biāo)志物有些尷尬——良性、惡性疾病都有可能引發(fā)CA19-9數(shù)值升高；也有一部分人該數(shù)值較高，但無法查出任何疾病。沈安詢問后，醫(yī)生給出的建議是，若無癥狀就可忽略此項。

這顯示出目前癌癥篩查的無奈。使用腫瘤標(biāo)志物以及一些生物指標(biāo)，加之醫(yī)學(xué)影像，腫瘤早篩的準(zhǔn)確率還是不足，病人漏診及健康人被誤診時有發(fā)生。

傳統(tǒng)的手段是醫(yī)學(xué)影像，它的局限則在于，很難觀察到極早期的小腫瘤，檢測出來的多已是癌癥中晚期。因而，將癌癥合理篩查并扼殺在早期，這被視為一個機會，也是科學(xué)家和產(chǎn)業(yè)界合力追求的一個美好愿望，引來諸多新科技公司，試圖搶占研發(fā)優(yōu)勢。

可機會一旦被過度炒作，就會走到另一個極端，成為偽需求。

“做癌癥篩查有兩個目標(biāo)，一是因這個癌癥可能致命的那些人，能夠控制得好；二是，健康的那部分人一直健康?！眹野┌Y中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院癌癥早診早治辦公室主任陳萬青對《財經(jīng)》記者說。但是現(xiàn)在，走出實驗室的癌癥篩查準(zhǔn)確率未必理想，而測出有癌癥風(fēng)險的人群，如何干預(yù)才是合理的，并不明確。

一個共識是，癌癥早篩的技術(shù)進步，必須配合醫(yī)學(xué)對腫瘤認(rèn)知的深入，才能使患者真正獲益，走出早篩迷途。

警惕過度診斷

癌癥早篩的市場足夠誘人，于是體外診斷、器械、AI公司，乃至跨境醫(yī)療機構(gòu)蜂擁而至，卻沒有一家形成強悍的技術(shù)壁壘。企業(yè)為快速成長各尋出路，擴展篩查癌種，甚至提出全癌種篩查。然而，已有的案例表明，并不是所有的癌種都有必要早期篩查、早期診斷。

早篩相對有效的癌種，以結(jié)直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、上消化道癌比較明確。效果最好的可以說是結(jié)直腸癌，多數(shù)早期患者可以治愈，五年生存率達到 90%，而晚期則不足10%。

郁悶的案例也有。甲狀腺癌的早篩，在韓國是一個相當(dāng)失敗的案例——1999年韓國政府啟動全民腫瘤篩查項目，雖然甲狀腺癌不在其中，但不妨礙醫(yī)院和民眾自費增加篩查。隨后的十年里，韓國的甲狀腺癌人數(shù)快速增長，到2011年，韓國甲狀腺癌的發(fā)病率已經(jīng)達到1993年的15倍，一舉成為全球甲狀腺癌發(fā)病率最高的國家。

與此同時，自1993年以來，韓國的甲狀腺癌人群病死率卻沒有明顯變化。

甲狀腺癌具有惰性生長的生物學(xué)性質(zhì)，即使發(fā)生了局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率和死亡率都極低。甲狀腺癌發(fā)病率持續(xù)升高，而死亡率卻保持穩(wěn)定，這類特殊現(xiàn)象即為“過度診斷”。

韓國甲狀腺癌患者激增，正是來自篩查率的提高。這一結(jié)論也被韓國政府的一項社區(qū)健康調(diào)查證實。

治療的手段之一是甲狀腺切除。美國這一手術(shù)從1996年到2006年間上漲了60%，但切除甲狀腺可能會帶來并發(fā)癥，主要是甲狀旁腺損傷、喉返神經(jīng)損傷。而且，切除甲狀腺的人群必須在余生采取甲狀腺素替代甚至抑制療法，這一治療本身就有健康風(fēng)險和額外開銷。

美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）2017年的推薦聲明與1996年一致，重申反對應(yīng)用頸部觸診和超聲對無癥狀人群進行甲狀腺癌篩查。

中國的同類數(shù)據(jù)盡管不多，但結(jié)論也與上述經(jīng)驗一致。一項常州市金壇區(qū)2003年-2014年甲狀腺癌患者的研究顯示，手術(shù)與否對患者生存質(zhì)量等級幾無影響，積極的手術(shù)治療并未顯著改善甲狀腺癌患者的生活質(zhì)量。

前列腺癌在歐美的早篩也有積弊。歐洲的大型研究已證實，以前列腺特異抗原為基礎(chǔ)的前列腺癌篩查，雖然可以降低前列腺癌死亡率，但是會造成過度診斷、過度治療。美國一項7萬多人的研究顯示，每年篩查PSA與不篩查相比，死亡率都很低，二者沒有顯著差異。

“死亡率變化不大，說明這個癌種很多人被檢出，但是并不致命；而致命的那部分人，后期干預(yù)的效果也不是很好，沒有得到很好的控制?！标惾f青說。

在中國，也有學(xué)者呼吁，目前的現(xiàn)狀反而是前列腺癌篩查不足， 表現(xiàn)出來的就是高比例患者初診即是晚期轉(zhuǎn)移。但PSA為基礎(chǔ)的篩查過于單一，以至于歐洲前列腺癌篩查隨機研究在檢出的前列腺癌中，72.2%是低危前列腺癌。引入綜合指標(biāo)評判，被認(rèn)為可減少那些無意義的前列腺癌檢出，以減少過度診斷。

不必全民早篩

盡管癌癥早期發(fā)現(xiàn)會為治療爭取更多的時間，但并不是每個人都有必要做全癌種的早期篩查。

癌癥早篩首先應(yīng)界定高危人群，依據(jù)已有的國內(nèi)外臨床研究經(jīng)驗，進行有針對性的篩查。比如以年齡界定，總體來說年輕人得癌癥的概率低，如果不是特定遺傳或感染人群，做癌癥早篩的必要性就不大。

一些基因檢測公司的產(chǎn)品，針對健康人群，號稱可檢測癌癥等多項健康指標(biāo)，實際上是廣泛的預(yù)測，結(jié)論是諸如甲狀腺癌、胰腺癌等的發(fā)病風(fēng)險是百分之多少，或超出平均水平幾倍。這在醫(yī)生和專業(yè)科研機構(gòu)的眼中，沒有多大價值。

“這類篩查結(jié)論出來后，受試者反而會一直生活在擔(dān)憂中。”陳萬青說，早篩應(yīng)該做，但應(yīng)該基于對癌癥的科學(xué)認(rèn)知。

2018年一項美國研究顯示，接受了廣譜基因檢測（30種以上）的肺癌患者，與只檢測EGFR和ALK這兩種特定基因突變者相比，12個月的生存率沒有顯著差異。原因之一在于靶向藥有限，基因測序的能力超出了能提供治療的能力。

這也是廣譜基因檢測飽受詬病之處。藥物與治療手段遠不能針對每一種基因突變，達到藥到病除的效果。癌癥早篩的發(fā)展，必須配合以藥物、醫(yī)學(xué)的發(fā)展，才能實現(xiàn)對患者真正有益。

在界定高危人群時，除了年齡，還要依照不同病種的特征。例如，以病因?qū)W發(fā)現(xiàn)的證據(jù)來看，乙肝病毒感染者可篩查肝癌，幽門螺旋桿菌感染者可篩查胃癌，家族性腸道息肉、便潛血可篩查結(jié)直腸癌，吸煙或職業(yè)暴露、化學(xué)有害物質(zhì)接觸者，可篩查肺癌。“針對不同癌癥應(yīng)使用不同的量表，評估這一癌癥的高危風(fēng)險?！标惾f青說。

一些高發(fā)癌癥的篩查已在特定人群中進行。例如，北京市從2008年起啟動女性“兩癌”，即宮頸癌、乳腺癌免費篩查，截至目前完成200余萬例篩查，檢出兩癌及癌前病變7000余例。宮頸癌及乳腺癌早診率分別為95%、70%。2009年起，全國范圍內(nèi)開展了農(nóng)村婦女兩癌檢查?；春恿饔蛏舷腊┰缭\早治、城市癌癥早診早治項目、農(nóng)村上消化道癌癥早診早治項目也在進行中。

北京市衛(wèi)健委老年與婦幼健康服務(wù)處回應(yīng)《財經(jīng)》記者，國家衛(wèi)健委衛(wèi)生發(fā)展研究中心對北京市2008年-2009年“兩癌”篩查進行衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價，結(jié)果顯示，該項目使家庭和社會減少約4億元的醫(yī)療費用；醫(yī)療費用占家庭可支配收入的比例，比未經(jīng)篩查的家庭減少三分之二，有效降低患者負擔(dān)。

醫(yī)生們沒有寄希望于所有的癌癥都發(fā)生在高危人群。癌癥的病因復(fù)雜，有些人沒有任何的不良生活習(xí)慣，但也患癌。因此，現(xiàn)有研究希望盡量把高危人群定位得更準(zhǔn)確。如在美國、英國等傳統(tǒng)的結(jié)直腸癌高發(fā)國家，相繼在人群中推廣這一癌種的篩查項目，近年來發(fā)病率基本保持穩(wěn)定，或呈現(xiàn)下降趨勢。

癌癥早篩能否節(jié)省醫(yī)保資金、提升公共健康，衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究正在開展。陳萬青分析，癌癥篩查不能只參考第一年的衛(wèi)生支出。大部分人檢測了一遍后，第二年就沒必要再查，盡管一開始費用高，但綜合考量，部分癌種是省錢的。

技術(shù)競跑

這是一項有前途的技術(shù)，只是不宜過度產(chǎn)業(yè)化。如適度引導(dǎo)，會吸引一眾新科技公司探尋癌癥發(fā)生發(fā)展的奧秘。

基因癌癥早篩產(chǎn)品希望做到的，一是在醫(yī)學(xué)影像還不能觀察到明顯腫瘤時，使用基因產(chǎn)品能夠明確測出；二是做到比傳統(tǒng)的篩查方法準(zhǔn)確度更高、漏診率更低。這都有賴于臨床試驗數(shù)據(jù)的擴充，以及技術(shù)平臺的進一步完善。

“早篩的產(chǎn)品，沒有一上來就是完美的。”泛生子基因CEO王思振對《財經(jīng)》記者分析，早篩產(chǎn)品若走到商業(yè)化那一步，其參數(shù)應(yīng)隨著數(shù)據(jù)增加而不斷提高，可以期待嚴(yán)謹(jǐn)，但不會是完美，否則花費時間更長、更晚上市。市場機會和時間成本也很重要。

競爭激烈。有醫(yī)生告訴記者，在北京，號稱基因檢測癌癥的公司就有上百家。

盡管近年來企業(yè)聚集于此，但癌癥早篩的技術(shù)原理并不是新的，與已經(jīng)廣泛商業(yè)化的無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測（NIPT）相比，在技術(shù)上相通。

和瑞基因CEO周珺告訴《財經(jīng)》記者，從技術(shù)根源看，二者觀測的對象有相似之處，都通過在外周血觀測游離DNA的特征來進行分析。但NIPT觀察的是母親血液中胎兒的游離DNA，重點觀察染色體的數(shù)量有沒有異常變化；癌癥早篩觀測外周血中腫瘤的游離DNA，還需要綜合除DNA外的蛋白表達等多類指標(biāo)，盡可能從高危人群的血液里捕捉到腫瘤釋放出來的極少信息。

“比如，同樣從一張衛(wèi)星地圖分析信息，NIPT只是判斷中間有一條河有沒有改道，比較宏觀；腫瘤早篩，可能要判斷這張圖里下水道是不是跟規(guī)劃的一樣，有沒有變化。腫瘤早篩關(guān)鍵的技術(shù)難點是尋找其中的細微變化。”周珺說。

也正因復(fù)雜，基因檢測篩查早期癌癥一旦商業(yè)化，成本控制頗具挑戰(zhàn)。周珺坦言，公司在癌癥早篩上預(yù)計研發(fā)投入在億元級別，但希望最終定價對患者、高危人群都是可接受的。

涉足癌癥早篩的基因檢測產(chǎn)品，目前均處于在研階段，尚不能獨當(dāng)一面。肝癌、結(jié)直腸癌是正在摸索的主流方向。有投資機構(gòu)人士判斷，僅以目前的技術(shù)水平，這類產(chǎn)品實現(xiàn)商業(yè)化預(yù)計價格在萬元左右。又要測得準(zhǔn)、又要成本夠低，其中的平衡之道是各家公司都要面對的商業(yè)化難題。

醫(yī)院、體檢機構(gòu)、保險，是癌癥早篩項目普遍期待的埋單方。

癌癥早篩產(chǎn)品扮演的角色是醫(yī)生的工具，長期來看，癌癥產(chǎn)品的最終目標(biāo)是能實現(xiàn)早診。早篩的意義在于預(yù)測特定疾病中哪些人有可能轉(zhuǎn)為癌癥，預(yù)測準(zhǔn)確率越高越好；早診則更精確，需要形成一套成熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

思路迪CEO龔兆龍告訴《財經(jīng)》記者，腫瘤的早診需要明確生物標(biāo)志物的科學(xué)依據(jù)，并且必須與臨床有相關(guān)性，能確定哪個數(shù)值范圍意味著有腫瘤。這需要大規(guī)模的臨床試驗才能確認(rèn)。

從去年4月起，國家肝癌科學(xué)中心/上海東方肝膽外科醫(yī)院、廣州南方醫(yī)院與和瑞基因啟動項目，研究隊列規(guī)模預(yù)計上萬人，以基因檢測為主進行肝癌極早期預(yù)警標(biāo)志物的篩選應(yīng)用。目前還在繼續(xù)擴充人數(shù)。但這些早期成果，距離臨床應(yīng)用還有不短的距離，整個項目需要隨訪三年，預(yù)計2021年才能完成。

今年“兩會”期間，國家衛(wèi)健委主任馬曉偉在“部長通道”接受采訪說，國務(wù)院常務(wù)會議通過了關(guān)于癌癥防治工作三年計劃，要在全國縣以上醫(yī)療機構(gòu)建立癌癥登記報告制度，推廣癌癥的早篩、早診、早治療，降低癌癥死亡率。

要實現(xiàn)有效的癌癥早篩、早診，既需要檢測技術(shù)的進步，也需要醫(yī)學(xué)干預(yù)手段的發(fā)展與之配合。既不延誤時機，也不過度診斷、過度治療，才能使患者真正獲益。

（文中沈安為化名）