吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱及脂質(zhì)體阿霉素在治療復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤患者中的應(yīng)用及安全性分析

王少雄

福建省泉州市第一醫(yī)院血液內(nèi)科 362000

霍奇金淋巴瘤(HL)是一種起源于淋巴造血系統(tǒng)的獨(dú)特類型惡性腫瘤，其主要的臨床表現(xiàn)為淋巴結(jié)、肝脾腫大，并伴有發(fā)熱、盜汗、消瘦、瘙癢等癥狀，嚴(yán)重者會(huì)累積脾、肝、骨髓和消化道，甚至侵犯血管，危及患者的生命安全[1-2]。并且隨著化療技術(shù)的改進(jìn)，改善了HL患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了其生存時(shí)間[3]。但是對(duì)于復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤的治療尚無有效的治療方案。然而，近年來有研究報(bào)道[4]，吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱對(duì)治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者具有一定的療效。并且臨床研究表明[5]，脂質(zhì)體阿霉素對(duì)治療HL具有積極的療效。因此，本文為了分析吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱及脂質(zhì)體阿霉素在治療復(fù)發(fā)難治性HL患者中的應(yīng)用及安全性，對(duì)在我院接診的28例復(fù)發(fā)難治性HL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年6月—2017年6月我院接診的28例復(fù)發(fā)難治性HL患者的臨床資料，按照治療方法的不同分為治療組和對(duì)照組，各14例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)免疫組織化學(xué)確診為HL患者；(2)自愿參加本次研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)并發(fā)有其他嚴(yán)重疾病者；(2)生命體征極度不穩(wěn)定者；(3)存在聽力、視覺或意識(shí)障礙者。治療組14例，男9例，女5例；年齡23～38歲，平均年齡(30.62±6.27)歲；組織學(xué)類型：混合細(xì)胞型8例，結(jié)節(jié)硬化型4例，淋巴細(xì)胞為主型2例。對(duì)照組14例，男8例，女6例；年齡23～38歲，平均年齡(30.57±6.30)歲；組織學(xué)類型：混合細(xì)胞型9例，結(jié)節(jié)硬化型3例，淋巴細(xì)胞為主型2例。兩組患者的臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 首先兩組患者化療前均給予防吐護(hù)肝治療。對(duì)照患者給予ABVD方案(阿霉素、博來霉素、長(zhǎng)春堿、氮烯咪胺)進(jìn)行治療，將25mg/m2阿霉素(生產(chǎn)廠家：意大利 Pfizer Italia S.r.l.，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20130186，規(guī)格型號(hào)：10mg)加入到100ml生理鹽水注射液中，靜脈滴注，第1、15天；將10mg/m2博來霉素(生產(chǎn)廠家：海正輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20055883，規(guī)格型號(hào)：15IU)加入到100ml生理鹽水注射液中，靜脈滴注，第1、15天；將6mg/m2長(zhǎng)春堿(生產(chǎn)廠家：Hospira Australia Pty Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)：H20110228，規(guī)格型號(hào)：10ml:10mg)加入到100ml生理鹽水注射液中，靜脈滴注，第1、15天；將375mg/m2氮烯咪胺(生產(chǎn)廠家：南京制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32026231，規(guī)格型號(hào)：0.1g/瓶)加入到100ml生理鹽水注射液中，靜脈滴注，第1、15天。4周為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。治療組患者給予吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱及脂質(zhì)體阿霉素治療，將1g/m2的鹽酸吉西他濱(生產(chǎn)廠家：ELI LILLY AND COMPANY，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20110535，規(guī)格型號(hào)：1g)加入到100ml生理鹽水注射液中，靜脈滴注，第1、8天；將25mg/m2的酒石酸長(zhǎng)春瑞濱(生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990278，規(guī)格型號(hào)：2ml:20mg)加入到100ml生理鹽水注射液中，靜脈滴注，第1、8天；將20mg/m2鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(生產(chǎn)廠家：上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20084432，規(guī)格型號(hào)：20mg:10ml)加入到100ml生理鹽水注射液中，靜脈滴注，2周/次。4周為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 臨床療效[6]：兩組患者治療后的臨床療效判定分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展4個(gè)等級(jí)。其中治療后疾病相關(guān)癥狀，生化異常完全消失，淋巴結(jié)腫塊減小至正常為完全緩解；治療后疾病相關(guān)癥狀，生化異常明顯減緩，淋巴結(jié)腫塊明顯減小為部分緩解；治療后疾病相關(guān)癥狀，生化異常，淋巴結(jié)腫塊變化較小為穩(wěn)定；治療后疾病相關(guān)癥狀，生化異常，淋巴結(jié)腫塊無變化或惡化為進(jìn)展。其中臨床治療總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。血常規(guī)檢驗(yàn)情況：兩組患者治療后給予血常規(guī)檢測(cè)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、WBC最低值、WBC最低值持續(xù)時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)(PLT)。生存情況：兩組患者治療后隨訪1年，分別記錄治療后4個(gè)月、8個(gè)月和12個(gè)月兩組患者的生存率。不良反應(yīng)發(fā)生情況：兩組患者治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括脫發(fā)、發(fā)熱、惡心嘔吐、四肢麻木等。不良反應(yīng)發(fā)生率=發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后臨床療效比較 治療組患者治療后的臨床治療總有效率達(dá)57.14%，明顯高于對(duì)照組的14.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較〔n(%)〕

2.2 兩組患者治療后血常規(guī)檢驗(yàn)情況比較 治療組患者治療后的WBC計(jì)數(shù)、WBC最低值和PLT明顯高于對(duì)照組，WBC最低值持續(xù)時(shí)間明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療后血常規(guī)檢驗(yàn)情況比較

2.3 兩組患者治療后生存情況比較 治療組患者治療后的生存情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組患者治療后生存情況比較〔n(%)〕

2.4 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%，明顯低于對(duì)照組的50.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%)〕

3 討論

淋巴瘤是發(fā)生于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，其分為NHL和HL兩大類[7]。其中HL為瘤組織內(nèi)含有淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞和特異性的里—斯細(xì)胞，且該病通過近幾年醫(yī)學(xué)界積極地進(jìn)行化療改革，使其完全緩解率逐漸增加[8]。但是對(duì)于復(fù)發(fā)難治性HL患者尚沒有好的治療方法，使得該病成為臨床治療上的一大挑戰(zhàn)[9]。ABVD方案是近年來常用治療HL的化療方法，但是由于其副作用大，且對(duì)骨髓抑制引起患者白細(xì)胞減少，限制了其使用[10]。然而，吉西他濱作為一種新的胞嘧啶核苷衍生物，其能夠減少細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷三磷酸酯，還能抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶減少細(xì)胞內(nèi)代謝物的降解，從而對(duì)多種實(shí)體腫瘤具有積極的治療作用；另外，長(zhǎng)春瑞濱為長(zhǎng)春堿半合成衍生物，其能夠通過抑制微管蛋白的聚合，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期，廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌患者[11]。且有研究報(bào)道[12]，吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱已成功用于治療NHL患者。同時(shí)，脂質(zhì)體阿霉素是臨床常用的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，已應(yīng)用于卵巢癌和HL患者的治療中。

基于以上研究和發(fā)現(xiàn)，本文為了分析吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱及脂質(zhì)體阿霉素在治療復(fù)發(fā)難治性HL患者中的應(yīng)用及安全性，對(duì)在我院接診的28例復(fù)發(fā)難治性HL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱及脂質(zhì)體阿霉素治療患者的臨床治療總有效率達(dá)57.14%，明顯高于應(yīng)用ABVD方案治療的患者。且應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱及脂質(zhì)體阿霉素治療患者治療后的WBC、WBC最低值和PLT明顯高于應(yīng)用ABVD方案治療的患者，WBC最低值持續(xù)時(shí)間明顯低于應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療的患者。究其原因，脂質(zhì)體阿霉素是脂質(zhì)體包裹阿霉素，其通過細(xì)胞內(nèi)吞融合作用，脂質(zhì)體可直接將藥物送人細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)由于正常組織毛細(xì)血管壁完整，大部分的脂質(zhì)體不能滲透，而腫瘤生長(zhǎng)部位毛細(xì)血管的通透性增加，使脂質(zhì)體阿霉素聚集量增加，并由于阿霉素的緩釋，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，直接用于腫瘤部位，增加了治療效果。

另外，應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱及脂質(zhì)體阿霉素治療患者的生存情況明顯優(yōu)于應(yīng)用ABVD方案治療的患者，其不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%，明顯低于應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療的患者。這是由于阿霉素的緩釋，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，增加了治療效果，延長(zhǎng)了其生存情況。并且由于脂質(zhì)體可直接將藥物送人細(xì)胞內(nèi)，避免使用高濃度游離藥物從而降低不良反應(yīng)。

綜上所述，應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱及脂質(zhì)體阿霉素治療復(fù)發(fā)難治性HL患者臨床療效明顯，改善患者血常規(guī)指標(biāo)，延長(zhǎng)其生存時(shí)間，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，值得在臨床大力推廣。