特發(fā)性高嗜酸粒細胞增多綜合征伴發(fā)多發(fā)腦梗死一例

高曉玉 杜子娟 孫旭文

作者單位：264000青島大學附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院神經內科(高曉玉、孫旭文)；264000山東航空股份有限公司煙臺分公司航空醫(yī)師(杜子娟)

特發(fā)性高嗜酸粒細胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是嗜酸性粒細胞數(shù)目持續(xù)增多伴多臟器損害的疾病，常累及皮膚、肺、消化道、心臟等器官，神經系統(tǒng)受累者少見，合并腦梗死的報道更少。本文報道1例伴發(fā)多發(fā)腦梗死的HES，期望有助于臨床深入認識此病。

1 病例報告

患者女，65歲，因“反應遲鈍5 d，四肢無力4 d”于2018-02-14入院?；颊呷胱≡呵? d無明顯原因出現(xiàn)反應遲鈍，1 d后出現(xiàn)四肢無力，逐漸加重，雙上肢不能活動，不能站立、行走，伴有言語不清，二便失禁，到當?shù)蒯t(yī)院就診，行腦MRI提示“雙側大腦及小腦半球多發(fā)急性-亞急性腦梗死”。診斷為“腦梗死”，予“拜阿司匹林、阿托伐他汀鈣、丁苯肽注射液”等治療，無好轉，為進一步治療轉至作者醫(yī)院神經內科。

患者既往無高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙等腦血管病危險因素，無食物及藥物過敏史。2015-09查體發(fā)現(xiàn)“嗜酸粒細胞增多”，在作者醫(yī)院血液科住院，2015-09-13查嗜酸性粒細胞為4.48×109/L〔正常參考值范圍(0.02～0.52)×109/L〕，行自身抗體檢驗、ANCA及其亞型、類風濕指標、紅細胞沉降率(ESR)、血清免疫球蛋白、補體、狼瘡抗凝物、血清VitB12等均無異常，女性腫瘤檢驗和胸腹部CT無異常，皮質醇水平正常，外周血淋巴細胞亞群表型無異常；骨髓細胞學：原始細胞比例不高，粒紅巨三系形態(tài)未見異常，嗜酸粒細胞占24%；骨髓活檢：骨髓增生較活躍，粒紅巨三系細胞增生，細胞形態(tài)未見異常，嗜酸性粒細胞增多，未見原始細胞增多和淋巴瘤證據；骨髓增殖性腫瘤基檢測：JAK2、CALR、MPL基因無突變。骨髓融合基因：PDGFRA、PDGFRB、FGFR1 重排陰性，PCM1-JAK2、ETV6-JAK2、BCR-JAK2、BCR/ABL、ETV6-ABL1、ETV6-FLT3融合基因均陰性。染色體核型：46，XX【20】；IgH基因重排檢測、TCR基因重排檢測未見克隆性異常，診斷為“特發(fā)性高嗜酸粒細胞增多癥”，給予“潑尼松 40 mg，1次/d”治療，并在血液科門診隨診，逐漸減量，2個月后減至7.5 mg/d，復查嗜酸粒細胞0.45×109/L。以后患者未再到門診隨診及復查，4個月后自行停藥。半年前復查嗜酸性粒細胞1.7×109/L，遂自行服用潑尼松7.5 mg 1次/d。

入院查體：神志清，構音不清，反應遲鈍。頸軟，Kernig征(-)。雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射正常，雙眼球向左側活動不能。額紋對稱，雙側鼻唇溝對稱。雙軟腭動度均等，懸雍垂居中，咽反射正常，伸舌居中。四肢肌張力略高，左上肢肌力0級，右上肢肌力1級，雙下肢肌力2級。雙肱二頭肌反射(++)，雙膝腱反射(++)。雙側Babinski征陽性。NIHSS評分16分。

入院后查血常規(guī)：2018-02-15血常規(guī)：白細胞14.39×109/L，嗜酸細胞絕對值4.93×109/L。ESR 25 mm/h。生化：總蛋白63.92 g/L、白蛋白31.90 g/L、白蛋白:球蛋白1.00、丙氨酸氨基轉移酶43 U/L、肌酸激酶30 U/L、乳酸脫氫酶526 U/L，血糖及血脂正常。心梗三項：超敏肌鈣蛋白4630.74 pg/mL，肌酸激酶同工酶1.55 ng/mL，肌紅蛋白29.6 μg/L。T3、T4及TSH正常。自身抗體檢驗、ANCA及其亞型、類風濕檢驗、ESR、血清免疫球蛋白、補體檢驗、狼瘡抗凝物等均無異常。腰穿腦脊液無色透明，壓力130 mmH2O，細胞數(shù)6×106/L，腦脊液蛋白定量、糖及氯化物正常，腦脊液免疫球蛋白及細菌學檢查無異常。心電圖：竇性心動過速。腹部彩超未見異常。心臟彩超：左室舒張功能減退，心包積液，深約3 mm，心室射血分數(shù)(EF)60%。胸部CT:雙肺多發(fā)點片狀高密度影，邊緣模糊，呈“樹芽征”改變。雙側頸動脈椎動脈彩超：雙側頸動脈內中膜增厚并斑塊形成。腦MRI(圖1)：雙側額頂顳枕葉、丘腦、小腦多發(fā)腦梗死(新鮮灶)。腦MRA未見明顯異常?；颊邿o腦血管病高危因素，頸部血管彩超及MRA未看到明顯腦血管狹窄，腰穿及免疫指標檢查無異常，考慮腦梗死與特發(fā)性高嗜酸粒細胞增多癥有關。請血液科會診，診斷為HES，潑尼松加量至40 mg 1次/d，并給予“拜阿司匹林、阿托伐他汀鈣、低分子肝素”，輔以康復治療，住院16 d后病情好轉，復查嗜酸性粒細胞計數(shù)1.7×109/L，NIHSS評分14分，出院。出院后繼續(xù)服用“拜阿司匹林、阿托伐他汀鈣、潑尼松”，并在血液科、神經內科隨診，逐漸減少潑尼松用量，1個月后復查嗜酸性粒細胞計數(shù)降至正常，隨訪6個月未再發(fā)腦梗死，隨訪3個月時NIHSS評分8分，6個月時NIHSS評分6分。

討論

HES是以病因未明的外周血或組織嗜酸粒細胞增多引起組織器官損傷為表現(xiàn)的一組異質性疾病。幾乎所有器官系統(tǒng)都可能受到持續(xù)性嗜酸粒細胞增多的影響，但神經系統(tǒng)受累的頻率較低。其診斷標準(WHO2016)包括：①除外以下情況：反應性嗜酸粒細胞增多癥；淋巴細胞變異型嗜酸粒細胞增多癥(產生細胞因子，免疫表型異常的T細胞亞群)CEL-NOS；WHO標準可確診的髓系腫瘤(如MDS、 MPN、MDS/MPN、AML)伴嗜酸粒細胞增多；伴有PDGFRA、PDGFRB、FGFR1重排或PCM1-JAK2嗜酸性粒細胞增多相關的MPN或AML/ALL。②嗜酸粒細胞絕對計數(shù)>1.5×109/L持續(xù)≥6個月，且必須有組織受損。 本例患者本例患者自2015年9月多次檢查(時間間隔>6個月)外周血嗜酸粒細胞計數(shù)反復增高，最高達4.93×109/L。完善免疫、內分泌相關檢測及外周血淋巴細胞亞群分析均未發(fā)現(xiàn)異常，且實驗室及影像學檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據，骨髓活檢示嗜酸性粒細胞明顯增多，無原始細胞增多和淋巴瘤證據，行骨髓相關融合基因、染色體核型、IgH基因重排、TCR基因重排檢測均陰性，進一步排除了血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴克隆性嗜酸粒細胞增多，該患者此次伴發(fā)多發(fā)腦梗死，伴心臟受累表現(xiàn)如超敏肌鈣蛋白明顯增高、心包積液等，符合HES診斷。

圖1 患者顱腦核磁DWI示顱內多發(fā)腦梗死：左側小腦腦梗死(A)、 雙側顳葉腦梗死(B)、左側丘腦(C圖中白箭頭所示)及雙側枕葉腦梗死(C圖中黑箭頭所示)、雙側額葉(D圖中白箭頭所示)、右側頂葉(D圖中黑箭頭所示)多發(fā)腦梗死

HES導致急性腦梗死的機制可能與心源性栓塞或凝血功能障礙有關，灌注不足也是HES引發(fā)腦梗死的重要因素。本例患者無高血壓、糖尿病、高脂血癥等腦血管病高危因素，實驗室檢查排除自身免疫病，頸部血管彩超及MRA未看到腦血管狹窄，考慮腦梗死為HES導致。該患者病灶為累及前后循環(huán)的多發(fā)梗死灶，有可能為嗜酸性粒細胞毒性直接作用損傷顱內血管壁，繼而微血栓形成，造成多發(fā)栓塞；患者超敏肌鈣蛋白明顯增高、心包積液，雖心臟彩超雖未見到附壁血栓，也不除外心源性腦栓塞可能，因為嗜酸性粒細胞增多可造成心內膜損傷和心肌嗜酸性粒細胞浸潤，在受損的心內膜和瓣膜上形成栓子，栓子脫落可發(fā)生多發(fā)腦栓塞。

神經系統(tǒng)疾病占HES死亡原因的33%[1]，應對其積極治療。HES一線治療首選糖皮質激素[2]。糖皮質激素能夠抑制嗜酸粒細胞的產生，并促進其凋亡，從而降低外周血嗜酸粒細胞水平。對于預防HES導致的血栓栓塞性事件復發(fā)方面，抗凝及抗血小板治療有不同程度的療效[3]。本例患者激素治療的同時，急性期應用低分子肝素和拜阿司匹林，出院后繼續(xù)服用拜阿司匹林并服用潑尼松，隨訪未再復發(fā)。