伊伐布雷定對糖尿病合并慢性心力衰竭患者心功能及心率變異性的影響

楊茂，賈靜，王巖，張瑩瑩，田佳麗，張麗麗，于曉光

糖尿病和慢性心力衰竭(chronic cardiac failure，CHF)是兩種常見疾病，患病率隨著人群年齡的增長而增高，對公共健康來說是重要的負(fù)擔(dān)。在CHF患者中，合并糖尿病的患者占20%～40%，與CHF的不良結(jié)局有關(guān)，反之亦然[1-3]。糖尿病和慢性心力衰竭均會導(dǎo)致腎功能的惡化，對預(yù)后產(chǎn)生不利影響。糖尿病是CHF發(fā)展的獨立危險因素，可增加CHF患者發(fā)病率、住院率和病死率[4]。在SHIFT研究中，發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定顯著降低心率超過70次/min的CHF患者心血管疾病(CVD)病死率或CHF加重[5]，顯著降低相關(guān)預(yù)后風(fēng)險。本研究探討伊伐布雷定治療糖尿病合并CHF的有效性和安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年2月—2018年10月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科治療的糖尿病合并CHF患者113例，按信封隨機分組模式分成伊伐布雷定組(n=56) 和常規(guī)治療組(n=57)。所有患者在入選前均接受4周以上的標(biāo)準(zhǔn)化抗心力衰竭治療。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病伴有明確的長期心絞痛或心肌梗死病史；(2)紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ、Ⅲ級；(3)超聲心動圖顯示左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤45%，且左室舒張末期內(nèi)徑>55 mm；(4)竇性心律，靜息狀態(tài)下平均心率>70次/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療過程中出現(xiàn)急性心力衰竭；(2)伴有病態(tài)竇房結(jié)綜合征或合并高度房室傳導(dǎo)阻滯；(3)出現(xiàn)房顫或房撲；(4)合并重度心臟瓣膜病、先天性心臟病、擴張型心肌??；(5)因為心率過慢或血壓過低而停藥。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究已經(jīng)通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者或家屬簽署臨床試驗知情同意書。

1.2 治療方法 2組患者均給予常規(guī)治療，包括抗血小板、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等藥物治療，空腹血糖均控制在7.0 mmol/L之內(nèi)。伊伐布雷定組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予伊伐布雷定口服，伊伐布雷定初始劑量為5 mg/次，每日2次，2周后測定靜息平均心率，如>60次/min，則加量至7.5 mg/次，每日2次；如心率在50～60次/min，則維持初始劑量治療；如心率<50次/min，則減量至2.5 mg，每日2次，若降低劑量后心率仍<50次/min或出現(xiàn)心動過緩相關(guān)癥狀則立即停止伊伐布雷定的服用，終止試驗。

表1 伊伐布雷定組和常規(guī)治療組臨床資料比較

注：NYHA.美國紐約心臟病學(xué)會；LVEF.左心室射血分?jǐn)?shù)；ACEI.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

1.3 觀察指標(biāo)與方法 2組患者在入組前和入組啟動治療后8周檢測血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，心臟彩超測定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)水平，動態(tài)心電圖測定心率變異性(HRV) 及6 min步行距離。

1.3.1 血漿NT-proBNP檢測: 采取空腹早晨外周靜脈血，加抗凝離心取血漿。采用美國Biosite公司提供的Triage干式快速定量法測定，所有操作流程嚴(yán)格按照使用說明書進(jìn)行。

1.3.2 LVEF水平測定： 心臟超聲檢查采用美國GE公司VIVID 7心臟超聲診斷儀進(jìn)行，所有入選患者均由2名有經(jīng)驗的心臟超聲專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行心臟超聲檢查，記錄每位患者LVEF水平。

1.3.3 6 min步行距離:試驗參照美國胸科醫(yī)師協(xié)會協(xié)會發(fā)表的6分鐘步行試驗指南進(jìn)行，記錄6分鐘內(nèi)其能完成的最遠(yuǎn)距離。

1.3.4 HRV測定： 采用深圳博英醫(yī)療儀器公司提供的B19800型動態(tài)心電圖儀采集24 h動態(tài)心電圖。經(jīng)計算機軟件處理分析，安照時域分析法測定HRV。共檢測以下參數(shù)：(1)標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)，24 h所有RR間期標(biāo)準(zhǔn)差；(2)均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)，以5 min間隔分成連續(xù)時段，每個時段內(nèi)RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差；(3)均方根(RMSSD)，24 h所有相鄰RR間期差值的均方根。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后心功能比較 2組患者入組前心率、LVEF、6 min步行距離及血漿NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。在治療8周后，常規(guī)治療組和伊伐布雷定組上述指標(biāo)均較治療前明顯改善(P<0.01)，且伊伐布雷定組患者改善明顯優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.05), 見表2。

2.2 2組治療前后HRV比較 2組患者在入組前SDNN、SDANN及RMSSD水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，常規(guī)治療組患者SDNN、SDANN及RMSSD水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)，而伊伐布雷定組患者SDNN、SDANN及RMSSD水平與治療前比較明顯升高，且高于常規(guī)治療組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

3 討 論

在CHF患者中，糖尿病的存在導(dǎo)致代謝的不利變化，有助于神經(jīng)激素和炎性反應(yīng)機制的激活，內(nèi)皮功能障礙，并發(fā)展為進(jìn)展性動脈粥樣硬化，導(dǎo)致較非糖尿病性CHF患者更差的結(jié)果[6]。心力衰竭通過增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性促進(jìn)胰島素抵抗，胰島素分泌減少和糖元異生增加。糖尿病是CHF患者常見的危險因素，CHF的發(fā)展是由神經(jīng)激素平衡和糖尿病引起的糖尿病(糖尿病心肌病)的有害變化促進(jìn)的[7]。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，12%的糖尿病患者合并CHF，且隨年齡升高而升高[8]。CHF患者中有糖尿病存在與預(yù)后差有關(guān)[9]。

靜息心率是糖尿病合并心臟病患者的一個危險因素。在最近對2 608例穩(wěn)定型冠心病患者的研究中，糖尿病患者和非糖尿病患者根據(jù)靜息心率分為4組，糖尿病患者靜息心率增加10次/min，其 1年全因死亡率相比無糖尿病的風(fēng)險增加(HR=1.34，95%CI=1.06～1.69，P=0.015)。這些患者中位靜息心率為75(62～78)次/min，患者的靜息心率增加與1年的心血管事件(所有導(dǎo)致死亡、非致死性心肌)密切相關(guān)[10]。降低心率和改善心臟功能是通過舒張期延長和心臟效率的提高來改善冠狀動脈充盈的。歐洲聯(lián)合心臟學(xué)會(ESC)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)指南對于糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病的治療推薦使用伊伐布雷定作為治療策略，其中ACEI、β受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑是CHF的關(guān)鍵治療。CHF治療的目標(biāo)包括緩解癥狀、預(yù)防再住院。SHIFT研究表明[5]，伊伐布雷定可降低竇性心律患者的心血管病死率或CHF住院率，證實伊伐布雷定降低心率的益處。尤其在糖尿病合并CHF患者中。本研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定進(jìn)一步改善了糖尿病合并CHF的心功能。本研究還發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用伊伐布雷定8周后，CHF患者的HRV水平明顯改善。HRV可以直觀地反映心律不齊的程度，間接反映自主神經(jīng)對竇房結(jié)的平衡協(xié)調(diào)[11]。研究表明，HRV與多種心血管疾病的預(yù)后密切相關(guān)[12]。糖尿病患者交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)相互作用平衡調(diào)控紊亂，導(dǎo)致CHF加重甚至死亡，因此應(yīng)用伊伐布雷定能夠維持甚至改善自主神經(jīng)系統(tǒng)對竇房結(jié)的功能，改善患者預(yù)后。而且，糖尿病患者對于一些治療CHF藥物并非耐受良好。有血管舒張功能的藥物可能會引起精神障礙以及潛在低血壓發(fā)生，并且用β受體阻滯劑還會掩蓋/延遲低血糖癥狀，伊伐布雷定的即時應(yīng)用可以彌補這一不足。

表2 2組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

表3 2組患者治療前后HRV的比較

綜上所述，伊伐布雷定對糖尿病合并CHF患者的心功能和HRV具有較好的改善作用，由此推測伊伐布雷定可以進(jìn)一步改善糖尿病合并CHF患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究伊伐布雷定對于HRV的影響僅觀察了臨床效果，其作用機制仍需進(jìn)一步研究。針對伊伐布雷定在糖尿病合并CHF患者中應(yīng)用引發(fā)的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期的心血管事件，以及如何使用伊伐布雷定對尿病合并CHF患者進(jìn)行心率管理等問題，仍有待更多的大樣本研究。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

楊茂:設(shè)計研究方案,實施研究過程,論文撰寫；于曉光: 提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù),論文審核；張瑩瑩、田佳麗:收集整理資料；賈靜：分析數(shù)據(jù)；王巖:圖表設(shè)計；張麗麗:收集整理資料